徐 信，孫亞玲，朱麗琴，楊 玲，楊 銳

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 1.體檢中心； 2.消化內(nèi)科，湖北 武漢 430022

隨著生活水平的改善，脂肪性肝病(fatty liver disease，F(xiàn)LD)正嚴(yán)重威脅著國(guó)人的健康，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病[1-3]。FLD根據(jù)病因可分為酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver，AFL)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)兩大類[4]。一般而言，NAFLD屬可逆性疾病，早期診斷并及時(shí)治療常可恢復(fù)正常，但部分患者可能發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌，此外，F(xiàn)LD也可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]并與Ⅱ型糖尿病密切相關(guān)[7-8]。近年來(lái)，超聲影像技術(shù)、計(jì)算機(jī)體層成像(CT)、磁共振成像(MRI)等無(wú)創(chuàng)檢查的應(yīng)用，對(duì)肝臟疾病的診斷裨益頗多，但以上檢查的準(zhǔn)確性和特異性仍未得到根本解決。目前肝臟疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是穿刺活檢，存在一定的創(chuàng)傷與痛苦[9]。FibroTouch是基于瞬時(shí)彈性成像技術(shù)原理，通過(guò)專用探頭發(fā)出固定低頻率的剪切波，對(duì)肝臟組織實(shí)施瞬時(shí)主動(dòng)激勵(lì)，同時(shí)發(fā)出高頻信號(hào)追蹤剪切波在肝臟內(nèi)的傳播并計(jì)算傳播速度，最終算出肝臟的硬度值。同時(shí)，通過(guò)追蹤高頻信號(hào)在肝臟傳播過(guò)程中的衰減，推導(dǎo)出肝臟的脂肪變性定量結(jié)果，提供了肝臟組織形態(tài)、肝臟纖維化程度和肝臟脂肪變性程度全套檢查結(jié)果。本研究旨在研究超聲影像技術(shù)與FibroTouch的關(guān)系，希望得出與FibroTouch檢查異常相關(guān)的體檢敏感指標(biāo)，以期更好地應(yīng)用FibroTouch服務(wù)于體檢人群的肝病健康管理。

1 資料與方法

1.1一般資料納入本研究的受試者為2016年4月至2016年7月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)患有脂肪肝并愿意接受進(jìn)一步檢查的人群。單純性脂肪肝超聲影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝區(qū)近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲；(2)遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏；(3)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(4)肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍。僅具有第1項(xiàng)者為疑似診斷，具備第一項(xiàng)及后三項(xiàng)中任意一項(xiàng)以上者可確診為脂肪肝，并診斷分級(jí)。登記其姓名、性別、年齡及既往史，測(cè)量受試者身高、體質(zhì)量，計(jì)算受試者BMI值。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能或不愿簽署知情同意書(shū)者；(2)病例資料不完善者；(3)近期右上腹有創(chuàng)口未愈合者；(4)FibroTouch檢測(cè)失敗者[成功檢測(cè)<10次，所有測(cè)量值的四分位間距(inter quartile range，IQR)與中位數(shù)的比值(IQR/med)≥30%，且成功率(成功檢測(cè)次數(shù)/總檢測(cè)次數(shù))≤60%。本研究已通過(guò)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2血液生化檢測(cè)收集受試者的空腹血樣，使用雅培c16000和貝克曼au5800檢測(cè)甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)等常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。

1.3頸部血管超聲檢查使用邁瑞DC-8彩色多普勒超聲系統(tǒng)檢查受試者頸動(dòng)脈。所有內(nèi)中膜增厚，內(nèi)膜不光滑，動(dòng)脈粥樣硬化者歸為異常。

1.4FibroTouch檢查使用無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司FibroTouch-C型超聲診斷儀完成所有受試者的肝臟硬度值(LSM)和脂肪衰減(FAP)測(cè)定，所有檢測(cè)均由經(jīng)過(guò)海斯凱爾公司專業(yè)培訓(xùn)并獲授操作資格證書(shū)的醫(yī)師參照使用手冊(cè)定人定機(jī)完成。測(cè)量時(shí)患者取仰臥位，右手抱頭，最大限度擴(kuò)展肋間隙，檢測(cè)區(qū)域選擇右側(cè)腋前線至腋中線第7、第8、第9肋間。保持探頭與肋間隙皮膚表面垂直，要求每例對(duì)象成功檢測(cè)≥10次，以所有有效測(cè)量結(jié)果的中位數(shù)(median)為最終結(jié)果，LSM單位為kPa，F(xiàn)AP單位為dB/m。IQR/med<30%，且成功率>60%為有效測(cè)量。

1.5受試者分組脂肪肝人群FibroTouch檢測(cè)影響因素分析(符合率)。本研究納入的受試者按照體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、性別、年齡、TG水平、TC水平和脂肪肝(fatty liver)分級(jí)6個(gè)因素分別進(jìn)行分組：(1)按BMI值分為兩組：以BMI≥24 kg/m2為超重或肥胖人群組，以BMI<24 kg/m2為正?；蚱萑巳航M；(2)按性別分為男女兩組；(3)按年齡<40歲分為青年組，40～60歲分為中年組，>60歲分為老年組；(4)按TG水平分為≥1.7 mmol/L組和<1.7 mmol/L組；(5)按TC水平分為≥5.2 mmol/L組和<5.2 mmol/L組；(6)按脂肪肝分級(jí)分為輕度脂肪肝和輕度以上脂肪肝兩組。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0(IBM，New York，US)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定量資料中比較呈正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，呈非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用線性相關(guān)分析法，對(duì)資料為正態(tài)分布者，采用Pearson相關(guān)分析；對(duì)資料為非正態(tài)分布者，采用Spearman相關(guān)分析。所有統(tǒng)計(jì)分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般情況本研究共納入762例受試者，男462例，女300例。所有變量中，TC、HDL、AST、ALT、GGT、FAP、LSM不呈正態(tài)分布(P<0.05)(見(jiàn)表1)；TC、HDL、AST、ALT、GGT、FAP的第一分位數(shù)(Q1)、中位數(shù)、第三分位數(shù)(Q3)、95%分位數(shù)分別如表2所示。

2.2頸部血管B超陽(yáng)性者FAP及LSM與BMI等指標(biāo)的相關(guān)性分析頸部血管B超陽(yáng)性者，F(xiàn)AP與BMI、TG、ALT和GGT呈正相關(guān)(P<0.05)；LSM與BMI和TG呈正相關(guān)(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表1 受試者一般資料(n=762)Tab 1 General information of subjects (n=762)

注：①表示正態(tài)分布。

表2 受試者一般資料(n=762)Tab 2 General information of subjects (n=762)

2.3不同年齡組頸部血管斑塊陽(yáng)性者與正常者陽(yáng)性率FAP及LSM的比較結(jié)果表明，無(wú)論在青年組、中年組或是老年組，頸部血管正常者與陽(yáng)性者的FAP與LSM差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

另外可以發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，F(xiàn)AP及LSM的數(shù)值在升高，頸部血管斑塊的陽(yáng)性率也在升高(見(jiàn)表4)。

表3 頸部血管B超陽(yáng)性者FAP及LSM與BMI等指標(biāo)的相關(guān)性分析(n=679)

表4 不同年齡組頸部血管斑塊陽(yáng)性者與正常者陽(yáng)性率、FAP及LSM的比較Tab 4 Comparison of positive rate, FAP and LSM in patients with positive plaque and normal subjects in different age groups

注：頸部斑塊陽(yáng)性者為陽(yáng)性組，頸部斑塊陰性者為對(duì)照組。

2.4不同性別、BMI、TG、TC和脂肪肝程度分組人群FAP與LSM值比較BMI≥24 kg/m2體檢者的FAP和LSM值顯著高于<24 kg/m2體檢者；TG≥1.7 mmol/L體檢者的FAP和LSM顯著高于TG<1.7 mmol/L體檢者；TC≥5.2 mmol/L體檢者的FAP高于TC<5.2 mmol/L體檢者；輕度以上脂肪肝的受試者FAP和LSM均高于輕度脂肪肝的受試者；年齡≥40歲的受檢者FAP和LSM均高于年齡<40歲者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，根據(jù)初步的研究，在我中心對(duì)常規(guī)體檢明確為丙肝病毒抗體陽(yáng)性及乙肝病毒抗原或抗體陽(yáng)性的受檢者中，我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP和LSM均與肝臟B超嚴(yán)重程度呈高度正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 不同變量分組人群FAP與LSM比較Tab 5 Comparison of FAP and LSM in groups with different variables

3 討論

FibroTouch作為肝臟硬度及脂肪含量無(wú)創(chuàng)量化檢查，其提供了對(duì)肝臟組織形態(tài)、肝臟纖維化程度和脂肪變?nèi)鞒淌浇鉀Q方案。

目前，AFL的診斷及診治較明確，但NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，當(dāng)前較為認(rèn)可的機(jī)制是二次打擊學(xué)說(shuō)，其危險(xiǎn)因素有Ⅱ型糖尿病、肥胖等，是代謝綜合征在肝臟的一種表現(xiàn)[10]。此外，還有觀點(diǎn)認(rèn)為，NAFLD與人的瘦素、腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、細(xì)胞色素氧化鎂等因素密切相關(guān)[11]。

脂肪肝作為一種非獨(dú)立性疾病，目前有發(fā)病上升及低齡化的趨勢(shì)[12-13]。早期診斷并及時(shí)治療可恢復(fù)正常。在脂肪肝早期進(jìn)行主動(dòng)干預(yù)，脂肪肝通常是可逆的，脂肪肝的早期診斷顯得尤為重要。磁共振檢查可精確顯示肝脂肪變性，但因其費(fèi)用昂貴、較長(zhǎng)的預(yù)約候檢時(shí)間及輻射影響，并不適合常規(guī)體檢及定期隨訪[14]。CT檢查對(duì)脂肪肝有一定的敏感性，但在局灶性脂肪肝與腫瘤的鑒別上還存在一定的困難[15]。超聲檢查雖然成本低，但是其對(duì)輕度脂肪肝敏感性較低[16]，且超聲檢查缺乏具體量化指標(biāo)，主要靠檢查醫(yī)師的判斷，操作者的經(jīng)驗(yàn)及水平、檢查設(shè)備的優(yōu)劣均會(huì)對(duì)檢查結(jié)果產(chǎn)生較大影響，且檢查不能對(duì)脂肪變和纖維變達(dá)到量化的效果。FAP作為檢測(cè)肝臟內(nèi)脂肪含量的指標(biāo)[17]，其不受受檢者體型及肝纖維化的影響，證明了其對(duì)肝脂肪變良好的診斷價(jià)值。通過(guò)瞬時(shí)彈性成像無(wú)創(chuàng)評(píng)估肝纖維化程度是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，對(duì)多種原因引起的肝纖維化都有較好的診斷價(jià)值，在體檢中率先應(yīng)用作為肝臟慢病的常規(guī)體檢內(nèi)容或常規(guī)體檢的預(yù)檢項(xiàng)目，對(duì)盡早發(fā)現(xiàn)肝纖維化都有極大意義[18]。

本研究顯示，在頸部血管B超斑塊陽(yáng)性的體檢者中，F(xiàn)AP與BMI、TG、ALT和GGT呈正相關(guān)，去除顯著性不是特別高的指標(biāo)不作分析。由此，我們可初步把BMI、TG等指標(biāo)歸納成FibroTouch檢查的提示指標(biāo)。在朱夢(mèng)飛等[19]的研究中，F(xiàn)AI(即本文的FAP)與患者年齡、Tbil、ALB、ALT、AST、肝纖維化、肝臟炎癥均無(wú)相關(guān)性，而與BMI及肝脂肪變程度相關(guān)。與本文討論的結(jié)果基本相符，待下一步更加明確FibroTouch檢查的敏感指標(biāo)后，我們可據(jù)此制出肝臟相關(guān)疾病的個(gè)性化體檢套餐，以節(jié)省受檢者的時(shí)間和費(fèi)用。

國(guó)外研究顯示，脂肪肝可加重肝臟損傷，可發(fā)展為肝硬化、肝癌，誘發(fā)和加重冠心病、高血壓、糖尿病、降低人體免疫力和解毒功能[20]。目前，尚未FibroTouch與頸動(dòng)脈硬化或其他血管硬化之間關(guān)系的研究，但是有大量關(guān)于脂肪肝與動(dòng)脈硬化之間的報(bào)道，例如劉歲豐等[21]指出,NAFLD早已被認(rèn)定為心血管疾病的危險(xiǎn)因素，但NAFLD與各亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。我們的研究發(fā)現(xiàn)：隨著年齡的增長(zhǎng)，F(xiàn)AP、LSM及頸部血管斑塊陽(yáng)性率也在增長(zhǎng)，從另外一角度理解，即體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)FAP及LSM升高者，應(yīng)注意頸動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而建議行心血管系統(tǒng)進(jìn)一步的檢查，F(xiàn)ibroTouch與頸動(dòng)脈斑塊之間是否有必然聯(lián)系，仍有待研究。

FibroTouch采用動(dòng)態(tài)寬頻自適應(yīng)探頭技術(shù)，克服了肥胖對(duì)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確性與成功率的影響，對(duì)肝臟纖維化和脂肪含量無(wú)創(chuàng)量化檢測(cè)有較大的可信度。下一步我們將擴(kuò)大受檢者數(shù)量并結(jié)合其他體檢數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以期更好地指導(dǎo)臨床及健康管理工作。