李穎怡， 章瑞南， 孫 芳， 曹海霞， 汪余勤， 范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)被WHO定為Ⅰ類人類致癌原[1]。H.pylori感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜萎縮、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的發(fā)病密切相關(guān)[2]。全球H.pylori感染率超過50%[3]，據(jù)統(tǒng)計，我國有超過7億的H.pylori感染者[4]。2015年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》(簡稱京都共識)和《幽門螺桿菌感染處理的Maastricht-Ⅴ共識》(簡稱馬-Ⅴ共識)均建議對所有H.pylori感染者進(jìn)行根除治療，除非存在抗衡因素如高齡、伴隨疾病、社區(qū)再感染率、社會衛(wèi)生資源等[5]。隨著H.pylori抗生素耐藥率的上升，H.pylori根除率逐年下降，其中克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率較高，四環(huán)素、呋喃唑酮耐藥率低但不良反應(yīng)較大，阿莫西林又易致過敏[6]，亟待開發(fā)新的H.pylori根除方案。本研究回顧性分析包括左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法在內(nèi)的多種方案的根除率和成本效益比。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性收集2015年1月至2017年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科行H.pylori根除治療的患者622例，所有患者治療前均經(jīng)胃鏡下H.pylori快速尿素酶試驗、病理活組織學(xué)檢查或13C尿素呼氣試驗確診存在H.pylori感染。

1.2研究方法采集患者性別、年齡、治療方案及復(fù)查結(jié)果。根據(jù)不同治療方案進(jìn)行分組：A組為左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)組(奧美拉唑20 mg/bid+枸櫞酸鉍鉀600 mg/bid+左氧氟沙星200 mg/bid+甲硝唑400 mg/bid)、B組為阿莫西林+克拉霉素鉍劑四聯(lián)(奧美拉唑20 mg/bid+枸櫞酸鉍鉀600 mg/bid+阿莫西林1 000 mg/bid+克拉霉素500 mg/bid)、C組為阿莫西林+左氧氟沙星鉍劑四聯(lián)組(奧美拉唑20 mg/bid+枸櫞酸鉍鉀600 mg/bid+阿莫西林1 000 mg/bid+左氧氟沙星200 mg/bid)、D組為阿莫西林+甲硝唑鉍劑四聯(lián)(奧美拉唑20 mg/bid+枸櫞酸鉍鉀600 mg/bid+阿莫西林1 000 mg/bid+甲硝唑400 mg/bid)、E組為左氧氟沙星三聯(lián)組(奧美拉唑20 mg/bid+左氧氟沙星200 mg/bid+甲硝唑400 mg/bid或阿莫西林1 000 mg/bid或克拉霉素500 mg/bid)，療程均為10 d。

各方案中所使用的奧美拉唑為奧美拉唑腸溶片(商品名洛鎂賽，許昌高新制藥有限公司，10 mg×14片/53.66元)，枸櫞酸鉍鉀為枸櫞酸鉍鉀膠囊(商品名枸櫞酸鉍鉀膠囊，蘇州東瑞制藥有限公司，300 mg×48粒/30.2元)，左氧氟沙星為鹽酸左氧氟沙星片(商品名鹽酸左氧氟沙星片，上海天賜福制藥有限公司，0.1 g×24片/16.08元)，甲硝唑為甲硝唑片(商品名信誼，上海信誼萬象藥業(yè)有限公司，0.2 g×40片/7.4元)，阿莫西林為阿莫西林膠囊(商品名阿莫仙，聯(lián)邦制藥廠有限公司，0.25 g×24粒/1.89元)，克拉霉素為克拉霉素片(商品名克拉仙，雅培制藥有限公司，250 mg×8片/60.26元)。

1.3根除率觀察在治療結(jié)束1個月后行13C尿素呼氣試驗(13C-urease breath test，13C-UBT)檢測，檢測前均停用抗生素、鉍劑4周且2周內(nèi)未服用過質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及類似作用的中藥。根除治療結(jié)束并停藥1～2個月內(nèi)復(fù)查呼氣試驗，若檢測結(jié)果陰性定義為H.pylori根除治療成功，陽性則為H.pylori根除治療失敗。H.pylori根除率(%)=[13C-UBT陰性例數(shù)/接受H.pylori根除治療并完成13C-UBT的例數(shù)]×100%。

1.4成本效益比分析計算不同方案成本-效益比。成本為每個治療方案所包含藥品的總費用，藥品價格以2017年5月份價格為準(zhǔn)，療程以10 d計算，效果為每個方案的H.pylori根除率，成本-效益比=成本/效果。

2 結(jié)果

2.1一般資料本研究共納入2015年1月至2017年5月行H.pylori根除治療并復(fù)查13C呼氣試驗的患者622例，男281例，女341例，年齡20～88歲，中位年齡48歲，使用三聯(lián)療法治療者137例，四聯(lián)療法治療者485例，各組間年齡、性別分布相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 不同治療組患者的基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data of patients in different treatment groups

2.2根除率比較H.pylori殺菌治療的總體根除率約88.10%，其中三聯(lián)療法平均根除率約81.00%、四聯(lián)療法約90.10%，三聯(lián)療法與四聯(lián)療法根除率相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.41，P<0.05)。5個治療組中A組、D組根除率達(dá)到可接受范圍(>85%)，其中A組(左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)組)和D組(阿莫西林+甲硝唑鉍劑四聯(lián)組)的根除率較高，分別為91.18%和90.91%(見表2)。經(jīng)兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，A組根除率高于C組和E組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.24，P<0.05；χ2=10.82，P<0.05)(見表3)。

2.3成本-效益比分析不同治療方案成本-效益比分析發(fā)現(xiàn)，A、C、D組和E組部分方案成本-效益比均較低，其中D組(阿莫西林+甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法)成本-效益比最低，其次為左氧氟沙星+阿莫西林三聯(lián)療法、左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法、左氧氟沙星+甲硝唑三聯(lián)療法(見表4)。

表2 不同治療組的H.pylori根除率比較Tab 2 Comparison of H.pylorieradication rates in different treatment groups

表3 各組H.pylori根除率比較Tab 3 Comparison of H.pylori eradication rates among each group

表4 不同治療方案的成本-效益比比較Tab 4 Comparison of cost-benefit ratio in different treatment options

3 討論

我國有超過7億的H.pylori感染者[4]，隨著抗生素耐藥率的上升，H.pylori治療根除率逐年下降。其中克拉霉素的耐藥率為20%～50%，甲硝唑40%～70%，左氧氟沙星20%～50%，隨后依次為四環(huán)素、阿莫西林、呋喃唑酮[6]。2017年我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》(簡稱第五次全國共識)建議使用鉍劑四聯(lián)療法作為根除H.pylori經(jīng)驗性治療的一線方案[6]，7種不同組合的鉍劑四聯(lián)療法已被羅馬-Ⅴ共識和多倫多共識推薦(阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環(huán)素)[3，7-8]。本研究顯示，鉍劑四聯(lián)療法的總體根除率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法和左氧氟沙星三聯(lián)療法，尤其優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率<80%，已遠(yuǎn)低于可接受水平，不推薦用于一線治療。

對于不同方案的鉍劑四聯(lián)療法，不同的抗生素組合在不同地區(qū)的根除率存在一定的差異性，不良反應(yīng)、成本-效益等同樣存在差異。蔣曉玲等[9]在對我國共識推薦的鉍劑四聯(lián)療法根除率分析中發(fā)現(xiàn)，2011年至2013年華東地區(qū)使用阿莫西林+甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案根除率較優(yōu)，大部分在可接受范圍內(nèi)(58項研究中存在73.3%的患者根除率≥85%)。而孟霞等[10]在2016年的研究中發(fā)現(xiàn)，阿莫西林分別聯(lián)合克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法PP分析根除率分別為84.1%、92.2%、95.3%、79.0%，含呋喃唑酮的方案根除率最高且安全性好，含左氧氟沙星的方案次之，與甲硝唑組、克拉霉素組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在本研究中，阿莫西林聯(lián)合甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法同樣獲得良好的根除率，達(dá)90.9%，與蔣曉玲等的研究結(jié)論一致[9]，而阿莫西林聯(lián)合克拉霉素或左氧氟沙星鉍劑四聯(lián)療法的根除率則欠佳，低于80%，由于本研究中所獲得阿莫西林鉍劑四聯(lián)方案病例數(shù)有限，尚需更多研究進(jìn)一步證實其根除率。在多組治療方案根除率比較中，A組治療方案根除率最高，所使用的新抗生素組合——左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案根除率達(dá)91.18%，與阿莫西林+甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法療效相當(dāng)，甚至優(yōu)于其他鉍劑四聯(lián)方案，可獲得較為滿意的療效。

面對克拉霉素耐藥率高、四環(huán)素和呋喃唑酮不良反應(yīng)大且可獲得性較低、阿莫西林容易引起過敏等弊端，亟待開發(fā)新的抗生素或?qū)ふ腋矢?、不良反?yīng)小并且可推廣的新抗生素組合。而左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案中，左氧氟沙星和甲硝唑在臨床都容易獲得，不良反應(yīng)較少，該方案用于初治的H.pylori感染患者達(dá)到了滿意的根除率(>90%)，并且價格相對低廉。在成本-效益比分析的結(jié)果顯示，左氧氟沙星甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案費用為212.68元，根除率91.18%，成本-效益比為2.33。在H.pylori感染高發(fā)、資源相對匱乏的發(fā)展中國家，需要有效而價格低廉的H.pylori治療方案。左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)療法成本-效益比明顯優(yōu)于大多數(shù)鉍劑方案，可以嘗試在臨床推廣使用，尤其在上海的二級及社區(qū)醫(yī)院中，可考慮作為H.pylori初治患者的首選治療方案之一。

雖然左氧氟沙星(20%～50%)和甲硝唑(40%～70%)耐藥率較高，但是在本研究中左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案仍具有較高的根除率，可能與以下方面有關(guān)：(1)有文獻(xiàn)[10]報道，鉍劑可以通過多種機(jī)制抑制細(xì)菌，在體外對H.pylori有直接抑菌或殺菌作用。聯(lián)合使用鉍劑可對抗生素耐藥菌株的根除率提高30%～40%，且不會發(fā)生耐藥，短期應(yīng)用安全性高。鉍劑可降低H.pylori的抗生素耐藥性，與甲硝唑或克拉霉素聯(lián)用時具有協(xié)同作用[11-13]。(2)喹諾酮：喹諾酮類藥物主要通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，進(jìn)而起到抑制細(xì)菌的作用。喹諾酮對H.pylori具有較高的抗菌活性(最小抑菌濃度為1.0 mg/L)、良好的黏膜彌散能力和接近100%的生物利用度，可用性強(qiáng)，給藥便利，且有抗生素后效應(yīng)。另有文獻(xiàn)[14]報道，左氧氟沙星與PPI聯(lián)合可能具有協(xié)同殺菌作用。雖然喹諾酮類在臨床應(yīng)用較廣，耐藥率較高，但在根除H.pylori治療中仍占據(jù)一定的地位。用于補(bǔ)救治療時，左氧氟沙星三聯(lián)療法比克拉霉素鉍劑四聯(lián)療法總體有效率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，患者依從性更好[14]；含左氧氟沙星的四聯(lián)療法也同樣能達(dá)到滿意的根除率[15-16]。第五次全國共識并不推薦含左氧氟沙星的方案用于初次治療[7]，但有其他研究[17]表明，含左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)方案在H.pylori初治患者中也可獲得較高的根除率(91.6%)、較好的安全性和依從性。除此之外，左氧氟沙星在我國的地區(qū)耐藥分布仍存在較大差異[18]，因此，喹諾酮類抗生素在對H.pylori初治患者的治療上仍存在較大的潛力。

然而，本研究仍存在一定的局限性：首先，通過歷史病例資料采集數(shù)據(jù)不可避免存在一定的選擇誤差。其次，由于屬于回顧性研究，必然存在一定的數(shù)據(jù)缺失，無法獲取H.pylori藥敏試驗結(jié)果、內(nèi)鏡診斷等更為詳盡的信息。部分治療方案可獲得的病例數(shù)有限，其所得根除率尚需更多臨床數(shù)據(jù)和實驗研究進(jìn)一步支持。并且由于資料缺失本研究并未進(jìn)行藥物安全性和依從性分析，但左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案應(yīng)用于臨床時大多數(shù)患者依從性良好并且未有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件報道。

總之，左氧氟沙星+甲硝唑鉍劑四聯(lián)方案在H.pylori初治患者中可達(dá)到滿意的根除率，且其成本-效益比較低，該方案經(jīng)濟(jì)、有效，可在臨床中推廣使用。