陳春春， 羅和生， 成 鍍， 張維蘭， 田景媛

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

慢性胃部病變是世界范圍內(nèi)廣泛發(fā)生的疾病，多由胃部發(fā)生器質(zhì)性或功能性改變引起，病因十分復(fù)雜，發(fā)病人數(shù)逐年增多，但癥狀及體征特異性不強(qiáng)，不易引起患者關(guān)注與重視，進(jìn)而不能獲得及時(shí)的診斷和治療；因此，在胃癌高發(fā)的情況下，尤其是對(duì)于胃癌早期也不能作出及時(shí)明確的診斷，待確診時(shí)，癌變已達(dá)病情進(jìn)展期，甚至晚期[1]。然而，大多慢性胃部病變均需進(jìn)行胃鏡檢查及病理活檢才能確診，行此檢查令人不適、價(jià)格較高、有一定的技術(shù)要求，故大部分人恐而避之，嚴(yán)重影響疾病的診療。大量文獻(xiàn)[2-6]報(bào)道，胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)對(duì)胃十二指腸疾病具有一定診斷意義，是反映胃黏膜功能狀態(tài)的一種標(biāo)志物，同時(shí)具有簡(jiǎn)便、快速、痛苦小、無(wú)創(chuàng)、低廉等優(yōu)點(diǎn)，一直是廣大臨床醫(yī)師所關(guān)注的對(duì)象。本研究將通過(guò)回顧性分析相關(guān)數(shù)據(jù)資料，比較不同慢性胃部病變PG水平變化，從而為不同胃部病變的鑒別診斷及血清PG的臨床應(yīng)用提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1一般資料對(duì)2015年7月至2017年4月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院住院患者372例進(jìn)行回顧性分析，其中慢性胃部病變者312例，無(wú)胃部病變者(對(duì)照組)60例。男195例，女177例，年齡(54.8±11.2)歲(25～88歲)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)入院患者均行PG檢測(cè)、胃鏡及病理活檢，對(duì)照組確診為正常胃黏膜；所有胃炎、胃癌、胃癌前疾病的診斷滿足《慢性胃炎及上皮性腫瘤胃黏膜活檢病理診斷共識(shí)》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，消化性潰瘍的診斷滿足《消化性潰瘍?cè)\斷與治療規(guī)范(2016，西安)》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；H.pylori感染者為13C或14C呼氣試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性者(13C：DOB≥4.0‰;14C：DOB≥100.0‰)。(2)所有患者近1個(gè)月未服用抑酸藥、胃黏膜保護(hù)劑、非甾體類抗炎藥及抗生素等，對(duì)本次研究知情同意。并經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)工作人員了解審查后，同意進(jìn)行該項(xiàng)研究。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)患有心血管病、糖尿病、肝膽胰腺病、血液等嚴(yán)重疾病者。(2)長(zhǎng)期吸煙飲酒者。

1.4研究方法

1.4.1 根據(jù)慢性胃部病變的不同，按診斷率選取我院內(nèi)鏡中心排名前分組10組，與正常對(duì)照組比較(見(jiàn)表1)。

表1 慢性胃部病變患者各組一般比較情況Tab 1 Comparison of general information of patients with chronic gastric diseases in each group

1.4.2 血清PG檢測(cè)：所有受檢者在晨起空腹、無(wú)菌操作情況下采集外周肘靜脈血,并將采集標(biāo)本進(jìn)行離心(離心率為3 500 r/min、離心時(shí)間5～10 min)，并分離血清，采用西門子全自動(dòng)生化分析儀advia2400及配套試劑檢測(cè)血清PG，并嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

與正常對(duì)照組比較，H.pylori感染患者血清PGⅠ、PGⅡ水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PGR值升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

在胃炎各組中，淺表性胃炎患者血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值變化不明顯，與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糜爛性胃炎患者與對(duì)照組相比，PGⅠ水平及PGR值明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PGⅡ水平升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在萎縮性胃炎患者中，PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值與正常對(duì)照組相比，表達(dá)水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

在消化性潰瘍各組中，胃潰瘍患者PGⅠ、PGⅡ水平與對(duì)照組相比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PGR值變化明顯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。十二指腸潰瘍患者PGⅠ、PGⅡ、PGR值與正常對(duì)照組相比，PGⅠ、PGⅡ表達(dá)水平及PGR值均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)合潰瘍患者PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值與正常對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三組消化性潰瘍PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

在胃癌前疾病各組中，與正常對(duì)照相比，胃息肉組PGⅠ水平及PGR值明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PGⅡ水平升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。殘胃吻合口炎患者PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值與正常對(duì)照組相比明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與正常對(duì)照組相比，胃癌組PGⅠ水平及PGR值明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PGⅡ水平升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 不同慢性胃部病變中血清PG水平變化Tab 2 Changes of serum pepsinogen levels in different chronic gastric lesions

表3 不同消化性潰瘍患者血清PG水平變化Tab 3 Changes of serum pepsinogen levels in patients with different peptic ulcer

3 討論

人PG是從胃黏膜中分離得到的一種蛋白質(zhì)，它在中性和微堿性溶液中的穩(wěn)定性以及催化活性的喪失，在pH<5的酸性條件下可轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶從而促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，并且與胃蛋白酶具有不同的氨基酸序列。PG可分為PGⅠ和PGⅡ兩種不同類型，二者在分泌細(xì)胞上有一定差異。PGⅠ和PGⅡ均可由胃底腺的主細(xì)胞及黏液頸細(xì)胞分泌，此外，PGⅡ也可由胃竇幽門腺的頸黏液細(xì)胞、賁門的頸黏液細(xì)胞及十二指腸上段產(chǎn)生。PGⅠ和PGⅡ分泌入胃腔中，約有1%可在血清中發(fā)現(xiàn)，且在血液中穩(wěn)定存在，所以，胃黏膜功能狀態(tài)的變化可由血清PG反映，如H.pylori的感染、萎縮性變化、炎癥的形成、癌變的發(fā)生等。在正常情況下，血清PGⅡ的含量約為PGⅠ的1/6[9]。當(dāng)胃黏膜出現(xiàn)不同的結(jié)構(gòu)與功能異常變化時(shí)，血清中PG的表達(dá)也會(huì)出現(xiàn)差異性變化。

有研究[10]認(rèn)為，H.pylori感染時(shí),胃黏膜主細(xì)胞受到H.pylori產(chǎn)生的脂多糖刺激，引起血清 PGⅠ的分泌增加。同時(shí)，H.pylori感染不僅可引起INF-α、INF-γ等促細(xì)胞凋亡因子的釋放，導(dǎo)致胃黏膜腺體萎縮，壁細(xì)胞分泌胃酸功能減弱，還可促進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞因子如 NF-κB等釋放，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，從而作用于主細(xì)胞，通過(guò)增加胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流、磷酸肌醇和c-AMP水平從而致使PG的分泌，其中主要是引起 PGⅡ分泌增多。HE等[11]的研究表明，當(dāng)H.pylori感染引起相關(guān)胃黏膜發(fā)生改變時(shí)，PGⅡ水平可顯著升高，該變化對(duì)于區(qū)分正常與非正常胃黏膜起著重要作用。此結(jié)果與本研究相符合。此外，在H.pylori感染患者中，本研究結(jié)果顯示，PGR值升高，考慮可能與PGⅠ水平升高幅度較PGⅡ升高幅度高有關(guān)，但因本研究樣本量小，仍需大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

在淺表性胃炎中，主要是胃黏膜的上皮受累，對(duì)胃黏膜腺體影響無(wú)顯著性[12]，因此淺表性胃炎者的PG水平與正常人接近，差異無(wú)顯著性。當(dāng)胃黏膜發(fā)生炎癥及糜爛病理性改變時(shí)，引起胃酸、PG的產(chǎn)生增多，同時(shí)可伴有黏膜毛細(xì)血管出現(xiàn)擴(kuò)張及膜通透性發(fā)生異常，致使PGⅠ和PGⅡ大量進(jìn)入血液中[13]。故糜爛性胃炎時(shí)，PGⅠ升高，PGⅡ無(wú)明顯變化考慮與分泌PGⅡ的腺體及細(xì)胞分布上較分泌PGⅠ的范圍大有關(guān)。胃的癌前狀態(tài)指一些能使胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的疾病和病理變化，包括癌前疾病和癌前病變，胃潰瘍、胃息肉、胃萎縮性改變及術(shù)后殘胃等癌前疾病及病變可逐步向胃癌發(fā)展。當(dāng)胃部病變進(jìn)展至萎縮性胃炎時(shí)，由于長(zhǎng)時(shí)間慢性炎癥的影響，胃黏膜內(nèi)固有的腺體萎縮，黏膜細(xì)胞數(shù)量減少，或伴有化生、增生等改變，減弱分泌PG的能力，導(dǎo)致PGⅠ含量減少，而產(chǎn)生PGⅡ的腺體細(xì)胞較PGⅠ的分布范圍大，其水平變化受病理性改變影響相對(duì)較小，因此PGⅡ水平稍降低或改變不大，最終導(dǎo)致PGR下降。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道，在對(duì)萎縮性胃炎進(jìn)行進(jìn)一步篩查、輔助及明確診斷時(shí)，血清PGⅠ及PGR的變化可作為重要檢測(cè)指標(biāo)。

本研究3組消化性潰瘍患者血清PGⅠ、PGⅡ水平在與正常對(duì)照組進(jìn)行比較時(shí)均明顯升高。引起消化性潰瘍的因素較多，其中包括致病因素、遺傳因素等，胃酸與PG的合成分泌增加主要與主細(xì)胞和壁細(xì)胞增多有關(guān)。此外，當(dāng)發(fā)生潰瘍性病變時(shí)，胃黏膜血管遭到破壞，毛細(xì)血管通透性增加，進(jìn)入血液中的PGⅠ、PGⅡ等量隨之增多[13]。本研究顯示，胃潰瘍、十二指腸潰瘍、復(fù)合潰瘍?nèi)咧g血清PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值變化尚無(wú)顯著性差異。但關(guān)于在胃潰瘍與十二指腸潰瘍中血清PG水平變化有無(wú)差異，目前研究結(jié)論尚存在爭(zhēng)議，且少見(jiàn)關(guān)于復(fù)合潰瘍中血清PG的變化研究，需有待進(jìn)一步研究加以明確。有研究[15]表明，胃潰瘍與十二指腸潰瘍患者血清PG水平變化無(wú)明顯相關(guān)性，與本研究相符。也有文獻(xiàn)[16]報(bào)道，胃潰瘍PGⅠ表達(dá)水平與十二指腸球部潰瘍表達(dá)水平相比，胃潰瘍組表達(dá)水平相對(duì)較低，但兩組消化性潰瘍之間的PGⅡ及PGR水平無(wú)顯著性差異；血清PGⅠ和PGⅡ水平在消化性潰瘍中的這種差異，有利于消化性潰瘍?cè)谂R床篩查及診斷。

胃息肉是一種胃癌癌前疾病，目前成因尚不確定，可能考慮與多種因素導(dǎo)致胃黏膜上皮或腺體過(guò)度增生有關(guān)。本研究顯示，胃息肉患者PGⅠ水平及PGR值比正常對(duì)照組進(jìn)行明顯升高，有顯著性差異，PGⅡ水平較對(duì)照組有所升高，差異不顯著。但徐華等[17]研究顯示，正常對(duì)照組較息肉組PGⅠ、PGⅡ水平升高，且具有顯著性差異，除此之外，血清PG水平變化與息肉發(fā)生部位、具體組織類型關(guān)系密切，具體機(jī)理尚不明確。本研究分析結(jié)果與該項(xiàng)研究存在差異。因此，胃息肉時(shí)血清PG變化仍需增多樣本量進(jìn)行更多研究明確其變化。

殘胃吻合口炎由于胃部分組織被切除，胃中的腺體、黏膜細(xì)胞大量減少，分泌來(lái)源減少，進(jìn)而導(dǎo)致PGⅠ、PGⅡ水平及PGR值下降明顯下降。當(dāng)慢性胃部病變長(zhǎng)期不愈時(shí)，由于受到致癌物的影響，胃黏膜細(xì)發(fā)生惡性變，細(xì)胞中PG基因遭到損傷，并進(jìn)一步出現(xiàn)突變，分泌PG的功能出現(xiàn)異常改變甚至消失；此外，正常黏膜細(xì)胞被大量突變細(xì)胞代替，PGⅠ的分泌細(xì)胞減少，PGⅠ下降，而成熟的腺細(xì)胞是影響PGⅡ分泌的主要因素，與惡性變細(xì)胞分化的相關(guān)性不大，因此與正常對(duì)照組相比，胃癌組血清PGⅠ水平及PGR值下降顯著。本研究與之相符。本研究顯示，PGⅠ、PGⅡ水平在胃癌、萎縮性胃炎、殘胃吻合口炎逐漸降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PGR值差異不顯著。江愛(ài)云等[18]研究結(jié)果顯示，胃癌組PGⅠ及PGⅡ水平較萎縮性胃炎組下降，PGR值比較差異不顯著。與本研究有顯著性差異，這種差異考慮與胃癌的不同病理類型和病變部位有關(guān)，仍需收集更多樣本進(jìn)行考證。殘胃吻合口炎因大部分胃部組織的缺失，胃黏膜細(xì)胞及腺體明顯減少，故PGⅠ、PGⅡ水平較萎縮性胃炎及胃癌組顯著降低。

由于慢性胃部疾病的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)和監(jiān)視病情的進(jìn)展是極為重要的。當(dāng)胃發(fā)生炎癥、萎縮、潰瘍、癌變等改變時(shí)，PG水平也會(huì)出現(xiàn)不同的變化，由此可見(jiàn)，血清PG水平的檢測(cè)對(duì)于區(qū)分不同的胃黏膜病理改變有較大價(jià)值，尤其是在胃的癌前疾病及癌變?cè)\斷中發(fā)揮巨大作用，具有事半功倍的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。