許詠樂，孟慶霞，鄒琴燕，楊慎敏，偶健，張芹，王瑋，李紅

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，蘇州市立醫(yī)院生殖中心，蘇州 215000)

Turner綜合征(Turner syndrome)又名先天性卵巢發(fā)育不全或性腺發(fā)育不全綜合征，1938年由美國的Turner[1]醫(yī)生首先報道，是由于X染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所導(dǎo)致的性染色體疾病，是造成女性不孕及器官發(fā)育不良的主要原因之一。在活產(chǎn)女嬰中的發(fā)生率為0.02%～0.04%[2]，其中約50%是45，X核型，其余為不同程度的嵌合體或X染色體的結(jié)構(gòu)改變。本文回顧性分析我院收治的20例嵌合型Turner綜合征患者的輔助生殖助孕過程，并對相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)，以提高對該類患者生育及助孕問題的認識。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2011年4月至2017年10月于蘇州市立醫(yī)院生殖中心收治的20例因不孕癥要求行輔助生殖助孕的嵌合型Turner綜合征患者。

二、研究方法

結(jié) 果

一、一般情況及臨床資料

20例患者年齡27～39歲，平均年齡(33.10±4.44)歲。外周血染色體表現(xiàn)為不同程度的嵌合型Turner綜合征(表1)。除病例8、病例10，其余18例均行熒光原位雜交技術(shù)進一步驗證嵌合比例。病例3為高比例嵌合的Turner綜合征，其余均為低比例嵌合體。

表1 染色體核型及卵巢儲備情況

20例患者均有自發(fā)的月經(jīng)周期，第二性征發(fā)育正常，智力正常，身高體重未見明顯異常。B超提示均有正常的子宮及內(nèi)膜發(fā)育。經(jīng)全面的體格檢查及婦科專科檢查，除病例14有多囊腎、多囊肝、慢性高血壓，其余病例均未發(fā)現(xiàn)有生殖系統(tǒng)或其他臟器的異常。

不孕年限1～20年，原發(fā)不孕12例，繼發(fā)不孕8例(表2)。病例8和病例12均有1次自然分娩史，病例12還有1次自然流產(chǎn)史，病例7有3次宮外孕史。表2中其余流產(chǎn)史均為社會因素的藥物流產(chǎn)或人工流產(chǎn)。20例患者中，有6例表現(xiàn)為卵巢儲備功能下降(DOR)，有4例曾行2～4個周期的IUI未孕。

表2 基本情況及不孕因素

二、輔助生殖治療情況及結(jié)局

20例患者因不孕癥來我中心要求行IVF-ET助孕。在IVF治療之前，嚴格排除了心血管畸形，確認可以耐受妊娠。告知在IVF過程中可能存在低反應(yīng)、卵母細胞不成熟、胚胎質(zhì)量差、活產(chǎn)率低、流產(chǎn)率高及生育非整倍體患兒的風(fēng)險；IVF助孕成功后易并發(fā)妊娠高血壓，從而導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒生長受限等風(fēng)險。

6例DOR患者，5例行微刺激方案促排卵，1例經(jīng)反復(fù)調(diào)理且多次嘗試促排后無優(yōu)勢卵泡生長，最終行贈卵治療。其余14例卵巢儲備正常，行長方案、拮抗劑方案或超長方案超促排卵。20例患者中，15例活產(chǎn)分娩正常核型子代，1例孕早期稽留流產(chǎn)，1例生化妊娠，3例未孕(表3)。

病例2高齡合并原發(fā)不孕，行胚胎植入前遺傳學(xué)篩查(PGS)，4枚囊胚經(jīng)二代測序(NGS)檢測后獲1枚正常胚胎，其余3枚分別為22單體、22單體、21單體合并22三體。移植正常胚胎后分娩1健康女嬰(46，XX)。

表3 IVF治療情況及結(jié)局

注：#D3胚胎評分標準[3]：根據(jù)卵裂球數(shù)目、碎片程度、卵裂球是否均勻評分

病例3[4]為高比例嵌合Turner綜合征，原擬行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)。3次微刺激方案促排卵。第1周期獲卵1枚，卵母細胞退化，未行受精。第2周期獲卵4枚(2枚退化，1枚裸卵，1枚正常)，單精子卵母細胞漿內(nèi)注射(ICSI)后未受精。第3周期獲卵1枚，ICSI后獲1枚D3優(yōu)胚，和患者反復(fù)溝通后，放棄PGD，胚胎移植后幸運分娩1健康男嬰(46，XY)。

病例5為37歲的低比例嵌合Turner綜合征，因DOR、獲卵少，與患者充分溝通后，放棄PGD/PGS，第1次促排后FET 2枚D3胚胎未孕。第2次促排后FET 1枚D3胚胎，孕50余天稽留流產(chǎn)，絨毛染色體核型為47，XY，+13。

病例6高齡合并繼發(fā)不孕，建議行PGS，患者拒絕，行常規(guī)IVF+囊胚培養(yǎng)，獲2枚D5囊胚，新鮮胚胎移植(ET)1枚囊胚，幸運分娩1健康男嬰(46，XY)。

本屆展覽仍由四大版塊組成：西部人畫西部、學(xué)術(shù)邀請展、團體邀請展及高原論壇。西部人畫西部版塊得到了全國范圍特別是西部省份藝術(shù)家的響應(yīng)。主辦單位組織資深專家對應(yīng)征的油畫、雕塑1200余件作品，進行了嚴格的初評及復(fù)評工作，最終共入選作品351件，其中油畫283件、獲獎41件，雕塑68件、獲獎24件?？傮w數(shù)量、質(zhì)量高于往屆，尤其是本屆首次征集的雕塑作品，幾乎均出于專業(yè)藝術(shù)家之手，其作品質(zhì)量之高，具備了全國專業(yè)雕塑展覽的水準。陜西美博精選出3件獲獎雕塑作品放大落地，展出期間安放在館大門前適當位置，此舉為展覽營造了濃郁的藝術(shù)氣氛，引起觀眾對雕塑藝術(shù)濃厚的興趣。

病例1、病例4、病例17和病例20獲卵數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均較多，患者拒絕PGD，行常規(guī)IVF，為預(yù)防卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險，行全胚冷凍。該4個病例FET后，均分娩正常核型子代。

病例7因妊娠合并重度子癇前期，36+6周剖宮產(chǎn)娩雙活胎。病例9因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎膜早破，孕35+1周剖宮產(chǎn)娩雙活胎，產(chǎn)后出血800 ml。病例14慢性高血壓并發(fā)子癇前期，38+5周平產(chǎn)娩1健康女嬰。其余病例未出現(xiàn)孕產(chǎn)期并發(fā)癥。

討 論

大多數(shù)純合的45，X胚胎不能存活到分娩，高達99%的45，X純合子因流產(chǎn)(自然流產(chǎn)或產(chǎn)前診斷后人工流產(chǎn))而不能持續(xù)到分娩。存活的Turner綜合征患者中，純合45，X大約占50%，5%～10%為46，X，i(Xq)，剩余多為不同程度的嵌合體。

由于嵌合程度、受累 X 染色體片段不同，臨床表現(xiàn)及生育力不同。臨床癥狀的輕重主要取決于正常與異常細胞系所占的比例，正常細胞系所占比例越高，其臨床異常表現(xiàn)越輕，近似正常個體，且能生育，但生育能力降低。但也有文獻報道[5]，個別患者的臨床表現(xiàn)與細胞核型的嵌合比例不一致。本研究中的20例患者(其中19例為低比例嵌合)均因不孕癥要求IVF-ET，術(shù)前常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)染色體異常，但都不具備Turner綜合征的典型癥狀。

Hovatta[6]報道，嵌合體中僅2%～5%的患者可自然妊娠。Bryman等[7]報道，瑞典注冊的482位患者中，12%有過自然妊娠史，活產(chǎn)率為54%。Abir等[8]報道，在可以自然妊娠的Turner嵌合體中，流產(chǎn)率為29%，死產(chǎn)率為7%。本研究以低比例嵌合為主，8例(40%)有自然妊娠史(其中2例有自然分娩史，1例有自然流產(chǎn)史)。

大多數(shù)Turner綜合征成年后卵巢組織退化萎縮，因卵巢功能衰竭而面臨不孕的問題。在卵巢功能衰竭之前，通過卵巢組織冷凍、卵母細胞冷凍對保存生育力有一定幫助，但由于配子具有較高的非整倍體發(fā)生率，其成功率尚需更多資料驗證。供卵IVF是常常采用的助孕方式，具有較高的妊娠率，但流產(chǎn)率較高，可能是由于Turner綜合征疾病本身對子宮和內(nèi)膜的不良影響所致。

Turner綜合征不孕患者通過自體卵母細胞IVF的妊娠率與正常人群相比下降，一般認為是由于DOR導(dǎo)致的。多項研究報道其自體卵母細胞IVF助孕妊娠結(jié)局與卵巢功能相似的正常人群無明顯差異。Sonntag等[9]報道，低比例(<10%)性染色體嵌合女性患者ICSI助孕結(jié)局(卵巢反應(yīng)、受精率、妊娠率、種植率)與對照組無明顯差異。Homer等[10]報道，46例嵌合比例 6%～28%的Turner綜合征患者與卵巢功能相似的人群相比，IVF/ICSI 獲卵數(shù)、成熟卵率、受精率、妊娠率、早期流產(chǎn)率均無統(tǒng)計學(xué)差異。本研究中的6例DOR患者，1例行贈卵治療未孕，其余5例(微刺激方案促排卵)自體卵母細胞IVF后，2例分娩正常核型子代，1例孕早期稽留流產(chǎn)，2例未孕。因此，對于卵巢功能尚未衰竭的患者，尊重患者意愿嘗試自體卵母細胞IVF是有意義的。

雖然部分卵巢功能基本正常甚至DOR的患者通過自體IVF可成功妊娠，也有部分患者經(jīng)歷了IVF反復(fù)失敗而最終需行供卵IVF。Moore等[11]報道了1例嵌合比例 17%，卵巢儲備正常，行4個周期IVF，共獲卵111枚(68%為未成熟卵)，共移植了7枚胚胎，均未孕。對于此類患者，建議供卵。當然，也不排除有機會自然妊娠，但僅見于個案報道。

由于Turner綜合征患者有可能生育非整倍體患兒，因此有學(xué)者建議在該類患者行IVF助孕時輔以PGD技術(shù)。Onalan等[12]報道女方45，X(17)/46，XX(13)，行PGD檢測4枚胚胎，結(jié)果2枚為45，X核型，2枚為正常胚胎，移植后分娩1健康女嬰(46，XX)。但臨床上發(fā)現(xiàn)，該類患者(特別是低比例嵌合體)產(chǎn)生正常卵母細胞的比例高于理論值，且PGD技術(shù)對胚胎有損傷，因此也有學(xué)者認為 PGD 成本效益較低。劉寧等[13]報道，不同組織中染色體嵌合程度并不一定完全一致，外周血染色體核型并不一定能真實反映生殖腺情況，細胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的Turner綜合征患者必須結(jié)合其臨床癥狀，給予患者正確的生育指導(dǎo)。本研究以低比例嵌合為主，其中有14例患者雖未行PGD/PGS，但也獲得了正常核型的子代。病例2高齡合并原發(fā)不孕行PGS，檢測4枚囊胚，3枚異常囊胚并非為性染色體異常。病例5因獲卵少，放棄PGD，移植后因胚胎異常導(dǎo)致稽留流產(chǎn)，絨毛檢測結(jié)果也并非是性染色體異常。病例3(高比例嵌合體)是非常幸運的患者，多次促排僅獲1枚D3胚胎，若行PGD，最終可能會因為囊胚培養(yǎng)失敗或胚胎活檢受損而無可移植胚胎。

50%的Turner綜合征伴心血管系統(tǒng)發(fā)育異常。Turner綜合征孕婦在妊娠期間發(fā)生主動脈擴張或破裂的風(fēng)險為2%，如果發(fā)現(xiàn)心血管系統(tǒng)異常則被視為是妊娠的絕對禁忌證[14]。羅戀梅等[15]建議，對Turner綜合征患者常規(guī)行甲狀腺功能、超聲心動及腎臟超聲檢查。Turner綜合征患者易并發(fā)妊娠高血壓，并由此帶來早產(chǎn)、胎兒生長受限、低體重兒等并發(fā)癥。因此，該類患者計劃妊娠前需進行全面評估，妊娠期應(yīng)加強監(jiān)測。本研究中，病例14孕前合并多囊腎、多囊肝、慢性高血壓，孕期出現(xiàn)慢性高血壓病發(fā)子癇前期。病例4、病例7、病例8和病例9醫(yī)源性導(dǎo)致雙胎妊娠，其中2例出現(xiàn)妊娠期并發(fā)癥，這些是不足和今后需要改進之處。該類患者需要嚴格執(zhí)行單胚胎移植，以最大限度降低妊娠期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。

綜上所述，對于嵌合型Turner的不孕患者，我們需要結(jié)合臨床具體情況，給予正確的生育指導(dǎo)，治療前需知情同意、充分評估。對于卵巢功能尚未衰竭者，可尊重患者意愿嘗試自體卵母細胞的輔助生殖助孕。