解燕春，曾艷平，柳胤，梁靜靜，盧祖能

嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF）是一種以筋膜發(fā)生彌漫性腫脹硬化、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多、高丙種球蛋白血癥、血沉加快等為主要特征的少見(jiàn)病[1]。本研究報(bào)道本科診治的EF患者2例，并通過(guò)病例的臨床診治過(guò)程分析及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

病例1，患者，女，13歲，因“雙小腿僵硬腫脹疼痛1月”于2017年4月3日收入我科?；颊?月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙小腿僵硬腫脹疼痛，下蹲困難，雙小腿皮溫不高，顏色正常。無(wú)發(fā)熱，無(wú)肢體麻木及大小便障礙。既往無(wú)特殊病史。入院查體：神志清楚，語(yǔ)言流利，顱神經(jīng)(-)；四肢肌力Ⅴ級(jí)，雙上肢肌張力正常，雙下肢靜止性肌張力增高，雙小腿皮膚僵硬，無(wú)凹陷性水腫，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，四肢腱反射正常，雙側(cè)病理征(-)。入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞8.98×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.51×109/L[(0.02～0.52)×109/L]，嗜酸粒細(xì)胞百分比20.1%[(0.4～8.0)%]；紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）102 mm/h[(0～26)mm/h]；C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）51 mg/L[(0～10)mg/L]；免疫球蛋白 G19.7g/L[(7.0～16.5)g/L]；血清蛋白電泳示γ球蛋白31.1%[(10.1～21.9)%]；生化全套、甲狀腺功能、寄生蟲(chóng)血清學(xué)、肌酶五項(xiàng)、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗O抗體、ENA譜、ANA及ANCA正常。肌電圖示上下肢肌源性損害可疑。雙側(cè)小腿肌肉MRI平掃示雙側(cè)脛骨前皮下軟組織腫脹,深筋膜增厚，T2WI呈高信號(hào)，見(jiàn)圖1A1-A2。雙下肢動(dòng)靜脈彩超、心臟彩超及肺部CT正常。患者簽署知情同意書(shū)后行左側(cè)脛骨前皮膚、脛骨前肌及筋膜活檢。皮膚活檢示：表皮、真皮及真皮乳頭的皮膚附屬器基本正常，未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。肌肉及筋膜活檢示：筋膜纖維化伴大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)圖2A1-A2。肌纖維大小正常，未見(jiàn)明顯變性、壞死及再生肌纖維。肌纖維間結(jié)締組織未見(jiàn)增生及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。MGT、ORO、PAS、NADH、SDH、COX及ATPase染色未見(jiàn)異常。診斷為“嗜酸性筋膜炎”。給予甲潑尼松龍80 mg靜脈點(diǎn)滴5 d后改為潑尼松片30 mg/d。治療后患者雙下肢僵硬腫脹疼痛癥狀所好轉(zhuǎn)，下蹲幅度較前增大。2周后復(fù)查血常規(guī)示嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.47×109/L，嗜酸粒細(xì)胞百分比6.3%；ESR 25 mm/h；CRP6 mg/L；γ球蛋白18.7%，指標(biāo)均降至正常。3個(gè)月后復(fù)診，患者雙側(cè)小腿皮膚柔軟，蹲起自如。

圖1 患者肌肉MRI圖像

圖2 患者筋膜及肌肉活檢結(jié)果（HE染色）

病例2，患者，男，21歲，因“漸起四肢僵硬不靈活半年余”于2017年7月4日收入我科。患者半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙上肢前臂僵硬，同時(shí)伴雙下肢僵硬，下蹲困難。無(wú)晨僵現(xiàn)象，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛或肢體麻木等癥狀。既往無(wú)特殊病史。入院查體：神志清楚，語(yǔ)言流利，顱神經(jīng)(-)；四肢肌力5級(jí)，四肢靜止性肌張力增高，雙上肢可見(jiàn)“溝槽征”，見(jiàn)圖3；四肢腱反射正常，雙側(cè)病理征(-)。入院后查血常規(guī)示白細(xì)胞7.79×109/L，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.78×109/L，嗜酸粒細(xì)胞百分比10.0%；ESR39 mm/h；CRP、免疫球蛋白、血清蛋白電泳、生化全套、甲狀腺功能、寄生蟲(chóng)血清學(xué)、肌酶五項(xiàng)、類(lèi)風(fēng)濕因子、抗O抗體、ENA譜、ANA及ANCA均正常。肌電圖示上下肢肌源性損害。右側(cè)上肢肌肉MRI示前臂深筋膜增厚，T2WI呈高信號(hào)，見(jiàn)圖1B1-B2。心臟彩超及肺部CT正常。患者簽署知情同意書(shū)后行右側(cè)前臂皮膚、肱橈肌及筋膜活檢。皮膚活檢示未見(jiàn)異常。肌肉及筋膜活檢示：筋膜纖維化伴多量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。肌束衣內(nèi)見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肌束內(nèi)肌纖維大小正常，未見(jiàn)明顯變性、壞死及再生肌纖維，見(jiàn)圖2B1-B2。MGT、ORO、PAS、NADH、SDH、COX 及ATPase染色未見(jiàn)異常。診斷為“嗜酸性筋膜炎”。給予潑尼松60 mg/d口服，患者僵硬癥狀逐漸緩解，1周后復(fù)查指標(biāo)均正常。

1.2 方法

收集資料并分析。通過(guò)Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入關(guān)鍵詞“eosinophilic fasciitis”，收集所有相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時(shí)間截止2018年4月1日），得到所有關(guān)于EF的相關(guān)病例報(bào)道。采用描述性統(tǒng)計(jì)對(duì)符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料及病理檢查結(jié)果進(jìn)行分析。

圖3 病例2患者上肢內(nèi)側(cè)可見(jiàn)沿靜脈走向的“溝槽征”

2 結(jié)果

通過(guò)關(guān)鍵詞“eosinophilic fasciitis”，共檢索文獻(xiàn)395篇（不含綜述），共搜索到EF患者496例。①臨床表現(xiàn)：典型表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性肢體腫脹硬化，最常累及的是四肢（70%），其次是雙下肢（24%）及雙上肢（6%），手或足（0.8%），面部或頸部（0.6%），不對(duì)稱(chēng)性受累（1%）；肌痛（67%）；關(guān)節(jié)攣縮（50%）；炎性多關(guān)節(jié)炎（40%）；肌無(wú)力（38%）；硬斑病樣皮損（29%）；體重減輕（26%）；晨僵（23%）；腕管綜合癥（13%）；筋膜室綜合征（0.4%）；②實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多（87%）；ESR增快（63%）；高丙種球蛋白血癥（58%）；CRP增高（55%）；ANA（20%）；單克隆丙種球蛋白病（16%）；肌酸激酶升高（4%）；③影像學(xué)表現(xiàn)：典型的肌肉MRI表現(xiàn)是T1加權(quán)成像顯示受累筋膜增厚，T2加權(quán)成像呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描增厚的筋膜明顯強(qiáng)化（100%）；不典型表現(xiàn)包括筋膜周?chē)募∪饨M織（37%）及皮下組織（25%）高信號(hào)；④病理改變：典型的病理改變是筋膜增厚并伴隨淋巴細(xì)胞（95%）、嗜酸性粒細(xì)胞（69%）及漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（39%）浸潤(rùn)。其他病理改變包括真皮膠原硬化（37%）和間質(zhì)性肌炎（12%）。

3 討論

EF是一種少見(jiàn)的以筋膜彌漫性腫脹、硬化為特點(diǎn)的結(jié)締組織病，平均發(fā)病年齡在40～50歲[2]，無(wú)性別差異[3]。其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。血液病，感染，自身免疫性疾病，過(guò)度運(yùn)動(dòng)或外傷，藥物，實(shí)體腫瘤，物理因素等均可能是EF的誘發(fā)因素和危險(xiǎn)因素[2,4]。部分EF患者出現(xiàn)外周血高丙種球蛋白血癥，組織活檢可發(fā)現(xiàn)IgG和C3在筋膜上沉積，因此有學(xué)者認(rèn)為異常的免疫反應(yīng)是EF的主要發(fā)病機(jī)制[5]。EF患者體內(nèi)升高的IL-5可促使嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，引起組織金屬蛋白酶 抑 制 劑 1（tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）聚集在筋膜上，導(dǎo)致組織纖維化[6]。EF患者筋膜中浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中有包含顆粒蛋白酶B的CD8+T淋巴細(xì)胞，提示發(fā)生細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)[7]。CD34和CD40的異常表達(dá)與組織纖維化有關(guān)[8]。

EF早期表現(xiàn)為患肢紅痛性水腫，病情逐漸進(jìn)展，受累區(qū)域皮膚和軟組織增厚、變硬。典型皮損為橘皮征和溝槽征[9]。約1/3患者可出現(xiàn)硬斑病樣皮損。皮損多呈對(duì)稱(chēng)性分布，但也可單側(cè)出現(xiàn)[10]。最常受累的部位是肢體，軀干也可累及，面部、手及足很少受累[4]。軀干廣泛受累可導(dǎo)致限制性肺疾?。唤钅ぱ装Y擴(kuò)散至肌束膜后患者可出現(xiàn)肌無(wú)力、肌痛等癥狀[11]。嚴(yán)重皮膚硬化可引起關(guān)節(jié)攣縮和肌腱回縮，表現(xiàn)為祈禱征[12]。高達(dá)40%患者出現(xiàn)炎性多關(guān)節(jié)炎。其他常見(jiàn)癥狀可包括肌痛、體重減輕、肌無(wú)力、晨僵、腕管綜合癥[3,4]。一般無(wú)雷諾現(xiàn)象，內(nèi)臟受累較少，但胸腔積液、限制性肺病[13]、心臟[14]及腎臟[15]受累均曾有報(bào)道。

EF最特征性的實(shí)驗(yàn)室檢查特征是外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，但這不是診斷EF的必要條件，與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，也不是監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)的有效指標(biāo)[3,4]。50%以上患者可出現(xiàn)CRP增高，ESR增快及高丙種球蛋白血癥[4]。不到25%的患者可出現(xiàn)低滴度陽(yáng)性的ANA，但抗DNA抗體或抗ENA抗體陰性[3]。TIMP-1是評(píng)估疾病活動(dòng)的血清學(xué)指標(biāo)[6]。血清肌酸激酶很少升高，如升高提示中度以上肌肉受累[3]。血清醛縮酶可升高，是疾病活動(dòng)的有效指標(biāo)[16]。

MRI是目前診斷EF最好的影像學(xué)方法[17]，且有助于評(píng)估疾病活動(dòng)和療效。典型表現(xiàn)是T1加權(quán)成像顯示受累筋膜增厚，T2加權(quán)成像呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描增厚的筋膜明顯強(qiáng)化。少數(shù)情況下鄰近的肌肉組織及皮下脂肪呈異常信號(hào)。此外，超聲可發(fā)現(xiàn)EF患者筋膜增厚、皮下組織壓縮性降低，并可監(jiān)測(cè)病情變化[18]。PET可顯示筋膜攝取氟脫氧葡萄糖，并可排除潛在的實(shí)體腫瘤[19]。

受累部位全層皮膚、筋膜、肌肉活檢并病理檢查是確診EF的金標(biāo)準(zhǔn)。典型的病理改變是筋膜增厚、纖維化并伴隨淋巴細(xì)胞（主要是CD8+淋巴細(xì)胞）、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[9]。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)不是診斷EF的必要條件[20]。炎癥可不同程度地?cái)U(kuò)散至表皮、真皮、肌外膜和肌束膜[11]。累及表皮和真皮時(shí)可出現(xiàn)硬斑病樣皮損。

目前尚無(wú)統(tǒng)一的EF診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要依靠典型的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)和典型的病理改變才可做出診斷。2014年P(guān)inal-Fernandez等[9]學(xué)者提出EF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中包括2條主要標(biāo)準(zhǔn)和5條次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)性，彌漫性（四肢、軀干和腹部）或局限性（四肢）的皮膚及皮下組織腫脹、硬化及增厚；筋膜增厚伴隨淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集，伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。次要標(biāo)準(zhǔn)：外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多＞0.5×109/L；高丙種球蛋白血癥＞1.5 g/L；肌無(wú)力和或醛縮酶水平升高；溝槽征和或橘皮征；MRI的T2加權(quán)成像受累筋膜呈高信號(hào)。在除外系統(tǒng)性硬皮病診斷后，符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)或符合1條主要標(biāo)準(zhǔn)及2條次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷為EF。

EF需要與以下疾病相鑒別：①系統(tǒng)性硬皮病。隱匿性起病，逐漸進(jìn)展呈彌漫性皮膚硬化，常累及手、足及面部，可引起指硬皮病和小口畸形，雷諾現(xiàn)象及系統(tǒng)受累多見(jiàn)。無(wú)外周嗜酸性粒細(xì)胞增加。病變多限于表皮及真皮內(nèi)，筋膜一般正常，主要病理特征為受累組織的纖維化和微血管閉塞。甲襞毛細(xì)血管顯微鏡檢查常見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張等異常改變。對(duì)激素治療多不敏感[3,4]。②嗜酸性粒細(xì)胞-肌痛綜合征。多有L-色氨酸過(guò)量攝入史，典型癥狀有嚴(yán)重廣泛的肌肉疼痛及肌力下降，可累及多系統(tǒng)，常伴皮疹。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示外周血中嗜酸性粒細(xì)胞增高，病理特點(diǎn)是表皮纖維化，筋膜增厚伴單核細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，肌束膜可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有肌纖維萎縮和壞死[21]。③多發(fā)性肌炎。侵犯肌肉為主，無(wú)筋膜增厚及嗜酸性粒細(xì)胞升高等EF特異性表現(xiàn)，CK值常顯著增高，肌炎相關(guān)抗體及肌電圖、肌肉MRI等可與EF鑒別[20]。

10%～20%患者未經(jīng)治療病情可自行緩解，其他患者則需要免疫調(diào)節(jié)治療和物理治療[22]。EF的一線治療藥物是中到大劑量的糖皮質(zhì)激素（0.5-1.0 mg/kg/d）。患者癥狀可在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)獲得改善，癥狀改善后需逐漸減量并維持?jǐn)?shù)年以上。對(duì)于激素不敏感或病情反復(fù)的患者可加用免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素及羥氯喹等[23]。文獻(xiàn)報(bào)道靜脈注射免疫球蛋白[24]、使用生物制劑英夫利西單[25]及光化學(xué)治療[26]等有效。物理治療可預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮或改善關(guān)節(jié)攣縮引起的活動(dòng)受限[23]。并發(fā)腕管綜合征的患者，癥狀明顯可考慮行腕管減壓、正中神經(jīng)松解術(shù)。

EF預(yù)后一般較好，79%～90%患者激素治療可部分或完全緩解。發(fā)病年齡早、軀干受累及硬斑病樣皮損往往提示難治性EF[3]。當(dāng)伴發(fā)血液病[4]或惡性腫瘤[22]時(shí)預(yù)后較差。該病患者常因全身肌肉酸痛、僵硬感就診神經(jīng)科，因此神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)以便做出正確的診斷及治療。