陳松潔，牟英峰，范佑民，Bilal Muhammad，耿德勤

難治性癲癇約占癲癇的25%～30%，病因復(fù)雜，療效不佳。臨床常見病因主要是先天性結(jié)構(gòu)發(fā)育不良、染色體基因突變、后天獲得性損傷或腦內(nèi)存在多藥耐藥基因。線粒體病是一種遺傳代謝性疾病，主要是由線粒體DNA（mtDNA）或核DNA突變引起，是難治性癲癇的重要病因之一?，F(xiàn)報告1例以反復(fù)癲癇發(fā)作為主要表現(xiàn)的線粒體病，并結(jié)合文獻分析，加深對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男，31歲；因“發(fā)作性抽搐15年，再發(fā)抽搐伴意識喪失3 d”入院。患者自15年前起出現(xiàn)肢體抽搐癥狀，發(fā)作嚴重時有意識喪失，伴口吐白沫，尿失禁，當時診斷“癲癇”，予長期口服抗癲癇藥物，但控制不佳。3 d前患者勞累后出現(xiàn)精神遲滯，隨后癲癇發(fā)作，全身抽搐，伴意識喪失，二便失禁，當?shù)蒯t(yī)院予苯巴比妥鈉治療，效果不佳?；颊咦杂左w型瘦弱，學(xué)習(xí)成績良好。其母有糖尿病及慢性偏頭痛病史，其舅舅有反復(fù)腦卒中病史。父親體健。

入院后體格檢查：體溫38.0℃，脈搏120次/分，呼吸26次/分，血壓119/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），淺昏迷，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.0 mm，光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝基本對稱，左側(cè)肢體肌張力增高，雙側(cè)上下肢腱反射未引出，霍夫曼征（-），雙側(cè)巴氏征（+），余查體不能配合。

輔助檢查：靜息血乳酸3967.4 μmol/L（800.0～3200.0 μmol/L），血丙酮 41.53 μmol/L（10.0～100.0 μmol/L）；動脈血氣乳酸 cLac3.2 mmol/L（0.5～1.6 mmol/L）；頭CT見雙側(cè)顳頂枕葉低密度影，見圖1；頭MRI見雙側(cè)大腦半球皮質(zhì)異常信號影，見圖2。

圖1 患者頭顱CT影像

基因監(jiān)測（2014-07-24）由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗集團股份有限公司檢測，監(jiān)測到1個與線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyo-pathy，lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS）相符合的致病突變，tRNA m.3243A＞G（約44.7%）。

定位診斷：患者淺昏迷，左側(cè)肢體肌張力增高，雙側(cè)病理征（+），定位于雙側(cè)錐體束。結(jié)合體征及影像學(xué)檢查，提示彌漫性腦損傷，白質(zhì)受累為主。

定性診斷：患者幼年起病，慢性病程合并急性加重，抗癲癇藥物治療效果差；查體有神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征；輔助檢查提示有廣泛白質(zhì)病變，靜息血乳酸及乳酸／丙酮酸值增高且＞20，動脈血氣乳酸亦增高；母親有糖尿病及慢性偏頭痛病史，其舅舅有反復(fù)腦卒中病史；提示母系遺傳，考慮線粒體疾病可能；基因檢測提示mtDNAA3243G突變，診斷線粒體病明確；參考2012年日本MELAS診斷標準[1]，臨床診斷MELAS。

圖2 患者頭顱MRI影像

治療經(jīng)過：維生素B1、輔酶Q10、三磷酸胞苷二鈉、左卡尼汀改善細胞供能，拉莫三嗪、左乙拉西坦、氯硝西泮抗癲癇治療。患者入院后第4天意識轉(zhuǎn)清，認知及反應(yīng)能力尚可，未再有全面性癲癇發(fā)作。停用氯硝西泮，但仍有陣發(fā)性左下肢局灶性癲癇發(fā)作，伴不自主咀嚼動作，加用加巴噴丁及卡馬西平后，癲癇控制良好，治療25 d后出院。

1.2 方法

收集資料并分析。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞“mitochondrial disease”、“MELAS”、“epilepsy”，收集文獻（檢索時間截止2017年10月1日），得到關(guān)于MELAS及癲癇的相關(guān)文獻及報道，從基因突變位點、臨床癥狀、癲癇的特點及治療方面進行綜合分析。

2 結(jié)果

共檢索文獻96篇。①MELAS常見突變位點包括：3243 A＞G（80%）、3271 T＞C（＜10%）、3252 A＞G（＜5%）等。②主要臨床癥狀可表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作（100%）、癲癇（85%）、頭痛（67%）、聽力下降（49%）、糖尿?。?6%）等。③線粒體病癲癇病因復(fù)雜，發(fā)作形式不一，多為難治性癲癇。④MELAS治療推薦“雞尾酒療法”，對于線粒體病癲癇，藥物優(yōu)先選擇加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦等具有線粒體保護作用的藥物。

3 討論

線粒體病是兒童及青年反復(fù)癲癇發(fā)作及卒中的一個重要病因[2]。線粒體病包括mtDNA及核DNA突變2種類型。MELAS主要是由于mtDNA突變，電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化障礙而引起的一類高度異質(zhì)性的代謝障礙性腦病。MELAS多為母系遺傳，幼兒期為發(fā)病高峰，65%～76%的患者發(fā)病年齡≤20歲[3]，早期生長發(fā)育尚不受限，此后逐漸出現(xiàn)多器官受累征象，常見癥狀包括卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、聽力下降、糖耐量異常、肌無力等[4]。約71%～96%的MELAS患者可在病程中出現(xiàn)癲癇癥狀，且發(fā)作形式不一，部分為難治性[5]。

本例患者以癲癇為首發(fā)癥狀，病程中缺乏典型的卒中樣發(fā)作，但結(jié)合臨床、血液、影像學(xué)檢查及基因檢測可確診MELAS。mtDNA總長16.5kb，編碼呼吸鏈復(fù)合體中的13個亞基及線粒體內(nèi)的22個tRNA和2個rRNA[6]。以＞1%異質(zhì)性而言，普通人群的mtDNA突變率約0.5%～1%[7]。MELAS作為臨床上最為常見的線粒體病，其基因變異存在高頻突變及其他少見突變，MT-TL1是編碼亮氨酸t(yī)RNA的基因片段（mtDNA3230-3305），以A3243G位點突變最為常見，編碼復(fù)合體Ⅰ的MTND5可能是中國人群中另一熱點致病突變[8-11]。雖然目前缺乏確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，Elliott等報道英國每10000個成人中便有1人患有線粒體疾病[7]。

MELAS臨床表現(xiàn)多樣，神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、認知障礙等；心血管系統(tǒng)主要表現(xiàn)為心肌病、預(yù)激綜合征、慢性心力衰竭等；內(nèi)分泌系統(tǒng)主要表現(xiàn)為乳酸酸中毒、糖尿病、生長受限等；消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、腹痛、便秘、假性腸梗阻等；肌肉骨骼系統(tǒng)主要表現(xiàn)為運動不耐受、肌無力、肌病等；視覺系統(tǒng)主要表現(xiàn)為眼外肌麻痹、視神經(jīng)萎縮、色素性視網(wǎng)膜病等；其他還可表現(xiàn)為聽力下降、Fanconi綜合征等[4,12-15]。有報道MELAS平均觀察死亡年齡為19～34.5歲[16]，最終結(jié)局多為嚴重的肺部感染，心功能衰竭或嚴重的癲癇持續(xù)狀態(tài)。

本例患者臨床表現(xiàn)較為典型，自幼反復(fù)癲癇發(fā)作，母親有糖尿病及偏頭痛病史，舅舅有反復(fù)卒中病史，符合線粒體疾病異質(zhì)性和母系遺傳的特點?；颊哳^顱CT可發(fā)現(xiàn)雙側(cè)基底核區(qū)非特異性鈣沉積，急性期MRI成像特點與缺血性腦卒中類似，但病灶不符合血管分布，且多分布于顳葉、頂葉、枕葉，DWI及FLAIR像信號增高提示同時存在細胞性水腫及血管性水腫[17]。

ATP形成的主要方式為氧化磷酸化，mtDNA及nDNA共同參與電子呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ的形成，而復(fù)合體Ⅱ則主要由nDNA參與發(fā)生，約42%的MELAS患者可檢測到復(fù)合體Ⅰ活性的下降[14]，它在維持正常的細胞供能時工作負載已接近飽和，有學(xué)者認為復(fù)合體Ⅰ的缺陷和癲癇的觸發(fā)關(guān)系更為密切[18,19]。目前MELAS患者癲癇發(fā)作的確切機制仍有待探討，最初的使動因素可能為電子呼吸鏈功能障礙后，胞內(nèi)ATP生成不足，細胞膜上鈉鉀ATP酶受損，細胞膜勢能降低，同時因線粒體有儲存細胞內(nèi)鈣離子的作用，線粒體功能障礙后出現(xiàn)鈣流異常，提高了神經(jīng)元的敏感性與興奮性，能量不足也會增強突觸小體谷氨酸鹽的釋放，加重細胞毒性損傷[12,20]。對于伴有卒中樣發(fā)作的MELAS患者[21]，高度致敏區(qū)域的大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)壞死也是癲癇發(fā)作的可能原因[5]。癲癇發(fā)作時，腦血流迅速增多，細胞氧攝取增加，糖原分解加速，對于細胞功能已經(jīng)瀕臨衰竭的線粒體病患者，代表著更嚴重的能量耗竭、細胞損傷和相應(yīng)代謝毒副產(chǎn)物的堆積，最終形成惡性循環(huán)[20,22]。

MELAS患者癲癇的發(fā)作形式多變，局灶性的發(fā)作及廣泛發(fā)作甚至是癲癇持續(xù)狀態(tài)在病程的任何時期都可出現(xiàn)[23]。本例在年幼時即出現(xiàn)頑固性癲癇發(fā)作，且難以控制；其次，也曾出現(xiàn)包括失神、全身強直-陣攣性發(fā)作等多種癲癇形式。除了運動癥狀之外，也有患者表現(xiàn)為視幻覺及思覺失調(diào)[24]，應(yīng)與線粒體病早期的抑郁及認知功能減退相鑒別[15]。MELAS患者發(fā)病越早，臨床表現(xiàn)越嚴重，預(yù)后也越差[8]，其中以癲癇為首發(fā)癥狀者，發(fā)病越早其抗藥率越高，控制率低[5]。多元分析顯示，既往廣泛的癲癇發(fā)作與尿檢高突變負荷（mtDNA突變≥45%）、左心室肥大均為主要不良事件的高風(fēng)險因素，主要不良事件包括卒中樣發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、心力衰竭、心臟驟停、多器官功能衰竭等[25]。

但對于MELAS患者，并不提倡預(yù)防性抗癲癇治療[20]，一旦癲癇發(fā)生，或雖無癥狀但常規(guī)腦電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有癇樣放電時，應(yīng)立即啟用抗癲癇藥物治療[26]。因為神經(jīng)元的過度興奮、局部病灶的充血炎癥壞死及癲癇本身所致的線粒體損傷等瀑布樣效應(yīng)，癲癇常難以控制，需要多種抗癲癇藥物的聯(lián)合治療才能達到完全或部分緩解。許多抗癲癇藥物可影響線粒體的活性、功能及壽命，對于包括MELAS在內(nèi)的線粒體病所伴發(fā)的癲癇，應(yīng)慎重選擇線粒體損傷較小的藥物。線粒體毒性較大的抗癲癇藥物包括丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉及苯巴比妥等[27]。丙戊酸鈉臨床應(yīng)用廣泛，但在一部分線粒體病患者中，可能會加重癲癇泛化及誘發(fā)SLE，尤其對于POLG1基因突變的患者，可能引起爆發(fā)性致死性肝衰竭[18]。而加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦等則具有線粒體保護作用[27]。本例拉莫三嗪、左乙拉西坦聯(lián)合氯硝西泮治療后仍有頻繁局灶性癲癇發(fā)作，可考慮加用卡馬西平等傳統(tǒng)廣譜抗癲癇藥物以達到臨床緩解，終止瀑布損傷效應(yīng)[28]。除了抗癲癇藥物外，強調(diào)高脂肪、高蛋白質(zhì)、低碳水化合物的生酮飲食也是線粒體病癲癇的一種飲食療法[29]?！半u尾酒療法”是目前臨床上對線粒體病癲癇最為常用的綜合療法，除抗癲癇藥物外，還包括維生素、輔酶因子、抗氧化劑等，最終目的在于增強電子鏈功能，增加ATP利用率，清除自由基及其他氧毒性產(chǎn)物[14,30]。

MELAS可累及中樞神經(jīng)、心臟、內(nèi)分泌、消化、肌肉骨骼、眼視光和腎臟等多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性，常易誤診為癲癇、腦炎及腦梗死等其他腦病[31]。目前臨床上確診主要依靠肌肉活檢和基因檢測。肌肉活檢可發(fā)現(xiàn)肌膜下破碎紅纖維聚集，電鏡下發(fā)現(xiàn)特征性的晶狀包涵體。外周血基因檢測的陽性率較低，理想的樣本來源包括尿路上皮細胞、皮膚成纖維細胞、肌肉等。除了營養(yǎng)能量及對癥支持治療外，細胞質(zhì)移植及細胞核或原核移植可能成為以后攻克線粒體病的重要方法[9,30]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)在反復(fù)癲癇發(fā)作的患者中，約1/3可發(fā)現(xiàn)有線粒體功能障礙的證據(jù)[18]。對于發(fā)病較早，藥物控制效果不佳的難治性癲癇患者，應(yīng)當警惕線粒體病的可能。