孟 靜，劉 儀

(1.山東省單縣中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東 單縣 274300； 2.山東省單縣中心醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 單縣 274300)

抗血小板治療是冠心病管理的基石。冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后抗血小板治療方案首選阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。然而，約20%的患者特別是合并糖尿病患者會產(chǎn)生血小板反應(yīng)性增高，導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板作用存在較大差異性，出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，嚴(yán)重影響預(yù)后，甚至可能增加終點(diǎn)事件發(fā)生概率[1]。臨床藥師參與了1例冠心病伴2型糖尿病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的治療過程，現(xiàn)報(bào)告如下，以期為臨床藥師制訂個體化給藥方案、開展藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例資料

某70歲女性患者，身高162 cm，體質(zhì)量61 kg。2個月前患者在勞動過程中突發(fā)胸悶胸痛，位于胸骨中上段，為針刺樣疼痛，伴左肩部放射痛，持續(xù)約十余分鐘未緩解送至山東省單縣中心醫(yī)院急診科。急診入院診斷為“冠心病，急性下壁心肌梗死”；冠狀動脈造影結(jié)果提示右冠狀動脈近中段全閉，前降支近中段病變，嚴(yán)重處80%～90%狹窄，中間支80%～90%狹窄，左主干末端60%～70%狹窄。于右冠狀動脈植入1枚支架；出院后，患者規(guī)律服用“阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、富馬酸比索洛爾片和培哚普利片”等，仍有胸悶癥狀，程度較輕，呈持續(xù)性，無疼痛。為進(jìn)一步處理剩余病變冠狀動脈，于2018年1月16日入院。既往有“高血壓病”病史17年，服用培哚普利片8 mg/d，血壓(收縮壓/舒張壓)維持在120/80～140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；“2型糖尿病”病史7年，服用格列喹酮片30 mg，1日2次，血糖未系統(tǒng)監(jiān)測；父母去世，死因不詳。入院診斷：冠心病；陳舊性下壁心肌梗死；右冠狀動脈PCI術(shù)后；高血壓?。?型糖尿病。

入院檢查：體溫37.1 ℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓120/82 mm Hg；肌酐98 μmol/l，紅細(xì)胞比容39.2%，糖化血紅蛋白8.2 mmol/l，低密底脂蛋白膽固醇2.95 mmol/L；血小板花生四烯酸(AA)抑制率75%，二磷酸腺苷(ADP)抑制率24.9%；氯吡格雷代謝基因型檢測提示，CYP2C19*1*2型。予以阿司匹林腸溶片100 mg，口服，1日1次+硫酸氫氯吡格雷片75 mg，口服，1日1次+依諾肝素鈉40 mg，皮下注射，1日1次+琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg，口服，1日1次+培哚普利片4 mg，口服，1日1次+阿托伐他汀鈣片10 mg，口服，1日1次等治療。臨床藥師評估患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)，建議將氫氯吡格雷片改為替格瑞洛片180 mg負(fù)荷劑量，然后以90 mg，1日2次維持治療。醫(yī)師采納了建議。入院第4日，距患者首次發(fā)病2個月，行PCI術(shù)，右冠狀動脈支架內(nèi)可見偏心充盈缺損，考慮支架內(nèi)血栓形成，予以處理，于左主干末端至前降支中段依次植入3枚藥物支架；術(shù)后予以替羅非班12.5 mg泵入36 h，繼續(xù)阿司匹林腸溶片、替格瑞洛片抗血小板治療。入院第8日，復(fù)查AA抑制率為76%，ADP抑制率為75%，病情穩(wěn)定出院。

2 氯吡格雷抵抗分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的可能因素

2.1.1 疾病因素：查閱相關(guān)資料可知，糖尿病和高血壓病均可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)過度引起冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成[2-3]。糖尿病時血糖的異常可引發(fā)冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙，引起局部炎癥，繼發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂，血小板高反應(yīng)和過度活化，從而引起冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊形成，因此，合并糖尿病的冠心病患者服用抗血小板藥的療效較差[4]。該患者服用格列喹酮降血糖，血糖水平未系統(tǒng)監(jiān)測，入院后查糖化血紅蛋白為8.2 mmol/l，說明患者近3個月血糖水平控制不理想；患者血壓平時控制在120/80～140/90 mm Hg，有波動。因此，高血壓病、糖尿病是患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素。

2.1.2 患者自身因素：年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)是發(fā)生氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m2的患者，由于超重導(dǎo)致用藥劑量相對不足。該患者體質(zhì)量指數(shù)為23.24 kg/m2，可排除。但是患者為高齡、女性患者，這是發(fā)生氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素。根據(jù)該患者相關(guān)病史，排除用藥依從性因素。行PCI術(shù)前檢測氯吡格雷代謝基因型為中代謝(CYP2C19*1/*2)，目前的研究結(jié)果顯示，氯吡格雷為前體藥，需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物才能發(fā)揮作用，CYP2C19*2基因變異性可導(dǎo)致氯吡格雷生物利用度降低，使其抗血小板作用減弱，發(fā)生心血管事件概率增加[6-9]。因此，該患者發(fā)生氯吡格雷抵抗可能與年齡、性別和基因多態(tài)性有關(guān)。

2.1.3 藥物因素：該患者患有多種疾病，所服用的藥物不止一種，藥物之間相互作用在患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的原因中占有主要地位?；颊咚幬镏校|(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻斷劑均需考慮。多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致PCI術(shù)后心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。質(zhì)子泵抑制劑在肝臟不同程度地通過肝藥酶CYP系統(tǒng)代謝，主要由CYP2C19、CYP3A4介導(dǎo)，且上述2種酶均參與氯吡格雷的活化，因此，質(zhì)子泵抑制劑對氯吡格雷的代謝有抑制作用。該患者服用的質(zhì)子泵抑制劑為泮托拉唑，但該藥對CYP2C19的抑制作用非常微弱。他汀類藥物與氯吡格雷均需CYP3A4酶代謝，相互作用并未證實(shí)。Forbes等[11]發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與β受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用不影響氯吡格雷的抑制血小板作用，不引起氯吡格雷抵抗的發(fā)生。因此，該患者發(fā)生氯吡格雷抵抗無藥物因素。

2.2 患者抗血小板治療方案的調(diào)整

根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局的黑框警告，氯吡格雷低代謝者不能有效地將其轉(zhuǎn)為活性產(chǎn)物而發(fā)揮作用，應(yīng)考慮換用其他抗血小板藥或增加氯吡格雷的劑量[12]。該患者基因檢測為CYP2C19*2突變中代謝型，下一步應(yīng)調(diào)整抗血小板治療方案，主要包括增加氯吡格雷劑量、聯(lián)合應(yīng)用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑或西洛他唑、換用P2Y12受體拮抗劑。以上方案的調(diào)整均需特別關(guān)注患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。2011年，歐洲心臟病學(xué)會“非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征管理指南”首次利用CRUSADE評分評估非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征患者出血的風(fēng)險(xiǎn)；2013年，《抗血小板治療中國專家共識》也采用CRUSADE評分對患者進(jìn)行個體化出血風(fēng)險(xiǎn)評估。臨床藥師對該患者進(jìn)行了CRUSADE評分，結(jié)果見表1。臨床藥師計(jì)算該患者的CRUSADE評分為52分，屬高危人群，出血風(fēng)險(xiǎn)為11.9%；考慮氯吡格雷雙倍劑量可能會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，患者家屬對治療期望值高，經(jīng)濟(jì)條件支持，患者冠狀動脈三支病變，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)高，因此，臨床藥師建議更換為療效更確切的其他抗血小板藥。替格瑞洛為新型強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，不受肝藥酶基因型的影響，自2011年以來已被多部歐美指南推薦為急性冠狀動脈綜合征患者的一線或首選抗血小板藥，且研究結(jié)果證實(shí)替格瑞洛的抗血小板作用均優(yōu)于普拉格雷[13]。 PLATO試驗(yàn)[14]結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低血管不良事件發(fā)生概率，且在整個研究期間不增加受試者的出血風(fēng)險(xiǎn)。基于以上研究結(jié)果，臨床藥師建議調(diào)整抗血小板治療方案，將硫酸氫氯吡格雷改為替格瑞洛。

表1患者出血風(fēng)險(xiǎn)的CRUSADE評分結(jié)果
Tab1CRUSADEscoreofbleedingriskinpatients

項(xiàng)目紅細(xì)胞比容肌酐清除率心率性別心力衰竭體征外周動脈疾病或短暫性腦缺血發(fā)作糖尿病收縮壓內(nèi)容39.2%57.1 ml/min82次/min女性無無有120 mm Hg評分/分228380065合計(jì)/分52

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

目前，該患者采用替格瑞洛、阿司匹林和替羅非班三聯(lián)抗血小板治療，該治療方案增加了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。在住院期間及隨訪過程中，患者無便血、口腔黏膜等出血傾向；未出現(xiàn)替格瑞洛引起的呼吸困難、氣促等不良反應(yīng)。該患者的心率應(yīng)控制在55～65次/min，血壓應(yīng)控制在130/80 mm Hg?；颊呒韧刑悄虿〔∈?，臨床藥師告知患者控制血糖的目標(biāo)值為空腹血糖4.4～7.0 mmol/l，非空腹血糖<10.0 mmol/l，糖化血紅蛋白含量<7.0%；定期檢查血常規(guī)及大便潛血，建議出院后1周、3個月和6個月復(fù)診。臨床藥師隨訪6個月，患者無不適發(fā)生。

總之，針對氯吡格雷抵抗患者的具體情況，綜合多種因素制訂個體化藥物治療方案、規(guī)避出血等不良事件發(fā)生，成為當(dāng)前抗血小板治療研究的新難點(diǎn)和熱點(diǎn)。氯吡格雷抵抗是國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)[15]。本案例中，患者PCI術(shù)后使用阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板規(guī)律治療，2個月后再次發(fā)生支架內(nèi)血栓，因此，針對患者的抗血小板個體化治療尤為重要。根據(jù)患者的相關(guān)因素，結(jié)合其臨床表現(xiàn)、冠狀動脈造影、血栓彈力圖和基因多態(tài)性等檢測結(jié)果確定為氯吡格雷抵抗。藥師評估出血風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡抗血小板藥的效益-風(fēng)險(xiǎn)比，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整了抗血小板藥物治療方案，并對患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，體現(xiàn)了藥師參與藥物治療的價值。