吳佳濤，王凱歡，吳嘉瑞，段笑嬌，倪夢(mèng)蔚，劉殊羽

(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102)

冠心病心絞痛是較常見的心血管疾病，屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”及“真心痛”等范疇?！靶耐础钡牟∶钤缫娪趦?nèi)經(jīng)，《素問·繆刺論》將其稱為“卒心痛”“厥心痛”；《素問·藏氣法時(shí)論》曰，“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩胛肩痛，兩臂內(nèi)痛”，描述了冠心病心絞痛疼痛的性質(zhì)和部位[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病心絞痛是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄，或在此基礎(chǔ)上血栓形成、痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，即為冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌暫時(shí)性、急劇缺血與缺氧所引起的綜合征[2]。黃芪注射液經(jīng)先進(jìn)工藝從中藥黃芪中提取有效成分精制而成，研究結(jié)果表明，其對(duì)心臟有正性肌力作用，常用于心氣虛損、血脈瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎。本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，對(duì)黃芪注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型：黃芪注射液治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無論是否使用盲法。(2)研究對(duì)象：均被診斷為冠心病心絞痛，均符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]或中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》中冠心病心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；排除所有其他心臟疾病及心肺功能不全者；年齡、性別及疾病嚴(yán)重程度不限。(3)干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療，即給予硝酸異山梨酯、腸溶性阿司匹林及他汀類藥物等；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃芪注射液；心絞痛發(fā)作時(shí)，含服硝酸甘油適量以控制病情，如心絞痛頻發(fā)或心肌缺血嚴(yán)重者改為靜脈滴注硝酸甘油。(4)結(jié)局指標(biāo)：①主要結(jié)局指標(biāo)包括心絞痛治療總有效率和心電圖總有效率。a.心絞痛治療總有效率。顯效為同等勞累程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≥80%，硝酸甘油消耗量減少≥80%；有效為心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少50%～80%；無效為心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少<50%。b.心電圖總有效率。顯效為靜息心電圖ST段及T波恢復(fù)正常，活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)心電圖由陽性轉(zhuǎn)為陰性，或運(yùn)動(dòng)耐量上升2級(jí)；有效為靜息心電圖缺血性ST段下降恢復(fù)≥1.0 mm，T波倒置變淺≥5%；無效為靜息心電圖與治療前無變化。②次要結(jié)局指標(biāo)，包括血小板狀態(tài)[血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)及血小板分布寬度(PDW)]、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心率、平均動(dòng)脈壓、中醫(yī)證候積分及不良反應(yīng)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)常規(guī)治療不明確的研究；觀察組或?qū)φ战M中存在其他中藥、針灸等中醫(yī)藥治療手段的研究或兩組給藥時(shí)間不一致；重復(fù)文獻(xiàn)、綜述及不能獲取全文的文獻(xiàn)；同一研究多次發(fā)表的文章，僅保留樣本量最大和信息最全的1篇；文獻(xiàn)自身對(duì)照研究或隨機(jī)方法錯(cuò)誤的研究；無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

全面、系統(tǒng)地檢索相關(guān)RCT，計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、the Cochrane Library及Embase等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2018年1月9日。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征以主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括“冠心病”“冠心病心絞痛”“心絞痛”“黃芪注射液”“注射用黃芪凍干粉”及“黃芪注射液”等；英文檢索詞包括“angina pectoris”“angor pectoris”“astragalus”及“huangqi injection”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，篩除明顯不相關(guān)、非臨床研究及綜述等文獻(xiàn)，如為RCT則閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)納入研究提取資料，提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表年份等；研究對(duì)象的基本特征，包括觀察組和對(duì)照組病例數(shù)、性別組成、年齡及干預(yù)措施等細(xì)節(jié)；研究所關(guān)注的診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)；研究設(shè)計(jì)類型和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素，如隨機(jī)方法、盲法及結(jié)局指標(biāo)是否完整報(bào)告。

1.4 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析

運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)包括隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評(píng)估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)和其他偏倚，每方面均分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“低風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)等級(jí)。“高風(fēng)險(xiǎn)”指隨機(jī)方法不對(duì)或未使用隱藏分組，或未使用盲法等；“未知風(fēng)險(xiǎn)”指文中未描述或不詳；“低風(fēng)險(xiǎn)”指隨機(jī)方法正確，運(yùn)用適當(dāng)盲法等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.2統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，二分類變量指標(biāo)選用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)變量計(jì)量采用均數(shù)差(MD)表示，均計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)，P<0.05時(shí)認(rèn)為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中臨床總有效率采用了相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)評(píng)估結(jié)果。采用卡方分析各研究間的異質(zhì)性，并用I2來評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小。P>0.1，I2<50%時(shí)，Meta分析采用固定效應(yīng)模型；P≤0.1，I2≥50%時(shí)，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制倒漏斗圖，分析是否存在發(fā)表偏倚，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析對(duì)研究數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初檢出文獻(xiàn)1 001篇，查重后共收集黃芪注射液用于冠心病心絞痛的臨床研究556篇，閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)；進(jìn)一步閱讀全文，排除個(gè)案研究及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入9篇文獻(xiàn)[5-13]，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

9篇文獻(xiàn)[5-13]共涉及患者871例，其中，觀察組465例，對(duì)照組406例；男性患者占66.0%(567/296)；最大樣本量149例，最小樣本量50例；患者年齡分布較廣，為48～80歲，以中老年人為主；黃芪注射液的溶劑多為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml，給藥方式為靜脈滴注，1日1次，接受治療時(shí)間在30 d內(nèi)，療程多為14 d。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

9篇文獻(xiàn)[5-13]中，2篇[5，7]按照隨機(jī)數(shù)字表法分組，故其因隨機(jī)序列產(chǎn)生所引起的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，1篇[9]按照住院順序隨機(jī)分組，故其因隨機(jī)序列產(chǎn)生所引起的選擇性偏倚評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余6篇[6，8，10-13]均只提及“隨機(jī)分組”，故評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；均未提及隱藏隨機(jī)序列、實(shí)施盲法，故其因隨機(jī)序列隱藏不適當(dāng)而導(dǎo)致的選擇性偏倚，因未對(duì)受試者、工作者或結(jié)局評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法而導(dǎo)致的實(shí)施偏倚及檢測(cè)偏倚評(píng)估為“未知風(fēng)險(xiǎn)”；均未發(fā)現(xiàn)病例脫落及選擇性報(bào)告的情況，故其磨損偏倚及報(bào)告偏倚評(píng)價(jià)均為“低風(fēng)險(xiǎn)”；均未提及是否有其他可能產(chǎn)生研究高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容，故研究質(zhì)量的其他偏倚均評(píng)價(jià)為“未知風(fēng)險(xiǎn)”，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛治療總有效率：7篇文獻(xiàn)[5-8，11-13]報(bào)告了心絞痛治療總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.72>0.1，I2=0%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者心絞痛治療總有效率較對(duì)照組提高了約28%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.28，95%CI=1.18～1.39，P<0.000 01)，見圖3。

表1納入文獻(xiàn)的基本特征
Tab1Basiccharacteristicsofinvolvedliterature

文獻(xiàn)病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)性別(男性/女性)/例年齡(觀察組/對(duì)照組)/歲干預(yù)措施觀察組對(duì)照組用法與療程結(jié)局指標(biāo)雙蓮(2015年)[5]50/5074/2658.62±6.33/60.08±3.39黃芪注射液30 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,14 d①②孟憲龍等(2003年)[6]66/6695/3749～79/48～80黃芪注射液50 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,14 d①②⑦巫瑩鋼等(2013年)[7]30/3033/2762.8±8.7/64.1±7.4黃芪注射液20 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次①徐新毅(2001年)[8]100/4986/6356.6/56.8黃芪注射液20 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,30 d①②⑦王焱等(1999年)[9]61/6176/4764.0±8.7/62.0±10.7黃芪注射液100～200 g+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,14 d①②⑥⑦羅海燕等(2002年)[10]46/4062/2448±6/48±7黃芪注射液40 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,10 d①②閆凱(2006年)[11]26/2435/1559±9/58±8黃芪注射液40 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,10 d①②④⑦陳睿等(2009年)[12]50/5063/2960.8±7.9/58.7±7.6黃芪注射液30 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,14 d①②③黃建虎等(2007年)[13]36/3643/2971.2±8.5/70±9.8黃芪注射液20 ml+西醫(yī)常規(guī)治療西醫(yī)常規(guī)治療1日1次,14 d①⑦

注：①心絞痛治療總有效率；②心電圖總有效率；③血小板情況(PLT、MPV及PDW)；④心率及平均動(dòng)脈壓；⑤心絞痛發(fā)作次數(shù)；⑥血液流變學(xué)指標(biāo)的變化；⑦不良反應(yīng)

Note：①total effective rate of angina treatment; ②total effective rate of electrocardiogram; ③conditions of platelet(PLT, MPV and PDW); ④heart rate and mean arterial pressure; ⑤angina attacks; ⑥changes of hemorheology; ⑦adverse drug reactions

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Risk bias evaluation results

2.4.2 心電圖總有效率：8篇文獻(xiàn)[5-6，8-13]報(bào)告了心電圖總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.13>0.1，I2=37%<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者心電圖有效率較對(duì)照組提高了約36%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.36，95%CI=1.23～1.50，P<0.000 01)，見圖4。

圖3 兩組患者心絞痛治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate of angina pectoris treatment between two groups

圖4 兩組患者心電圖總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate of ECG between two groups

2.4.3 敏感性分析：(1)針對(duì)心絞痛治療總有效率進(jìn)行敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大[8]及權(quán)重最小[11]的研究，將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)效應(yīng)模型，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，RR(95%CI)分別為1.28(1.17～1.41)、1.25(1.16～1.36)和1.28(1.16～1.41)，與未改變前的結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明結(jié)果較為穩(wěn)定。(2)針對(duì)心電圖總有效率進(jìn)行敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大[9]及權(quán)重最小[11]的研究，將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)效應(yīng)模型，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，RR(95%CI)分別為1.41(1.26～1.59)、1.35(1.18～1.56)和1.43(1.27～1.62)，與未改變前的結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.4.4 發(fā)表偏倚評(píng)估：以RR為橫軸、以RR的標(biāo)準(zhǔn)誤差為縱軸，分別針對(duì)心絞痛治療總有效率、心電圖總有效率繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，中線左右兩側(cè)納入的RCT分布對(duì)稱性一般，可見所納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，見圖5—6。

2.4.5 其他結(jié)局指標(biāo)：分別僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)告了中醫(yī)證候積分、心絞痛證候積分、心率、平均動(dòng)脈壓和血小板狀態(tài)比較，故本研究?jī)H列出RCT前后的數(shù)據(jù)，進(jìn)行定性描述，結(jié)果見表2。

2.4.6 不良反應(yīng)：5篇文獻(xiàn)[6，8-9，11，13]報(bào)告用藥期間未見明顯不良反應(yīng)；其余4篇文獻(xiàn)[5，7，10，12]未報(bào)告不良反應(yīng)。

3 討論

冠心病心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹心痛”范疇，其發(fā)病屬邪痹心絡(luò)，氣血不暢，絡(luò)脈瘀阻，心絡(luò)攣急，心脈不通。黃芪益氣行血，能明顯改善冠心病心絞痛患者左心室舒張功能，增加心肌供血量，保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心功能，且能加強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[14]。

圖5 心絞痛治療總有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of total effective rate of angina pectoris treatment

圖6 心電圖總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of total effective rate of ECG

表2其他結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果
Tab2Meta-analysisresultsofotheroutcomeindicators

結(jié)局指標(biāo)觀察組對(duì)照組均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)P中醫(yī)證候積分/分6.57(0.29)13.57(0.27)心絞痛證候積分/分5.99(0.55)12.17(1.28)<0.05心率/(次/min)70.1(3.1)78.0(4.0)<0.05平均動(dòng)脈壓/kPa11.1(1.1)12.2(1.1)<0.05PLT/(×109/L)298.20192.17<0.05MPV/fl8.1012.20<0.05PDW/%9.4715.27<0.05

黃芪注射液是由黃芪經(jīng)過提取加工制成的中藥注射劑，在增加心臟正性肌力作用、心肌收縮力、冠狀血管血流量和保護(hù)心肌細(xì)胞方面具有顯著作用，還具有對(duì)缺血性心肌再灌注的保護(hù)作用，臨床應(yīng)用于冠心病心絞痛等疾病的治療具有巨大價(jià)值，本研究結(jié)果與黃芪注射液的藥理作用相符。

本次Meta分析結(jié)果顯示，相較于單純西醫(yī)常規(guī)治療，黃芪注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療冠心病心絞痛，可以有效提高心絞痛治療總有效率、心電圖總有效率，并對(duì)中醫(yī)證候積分、心絞痛證候積分、心率、動(dòng)脈壓及血小板狀態(tài)等也有重要影響。納入的9篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)報(bào)告用藥期間未見明顯不良反應(yīng)，尚不能全面反映黃芪注射液在臨床應(yīng)用上的安全性，故其不良反應(yīng)仍不能忽視。

數(shù)據(jù)庫中有2篇關(guān)于黃芪注射液治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文章。王海芳等[15]運(yùn)用Mate分析的方法，共納入7篇臨床隨機(jī)試驗(yàn)，總樣本量784例，用于定量合成分析，以臨床總有效率及中醫(yī)證候積分為結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果顯示，黃芪注射液輔助西醫(yī)常規(guī)治療在改善心絞痛癥狀及心電圖療效方面優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。楊晨曦[16]等運(yùn)用Mate分析的方法，共納入17篇臨床隨機(jī)試驗(yàn)，總樣本量1 575例，用于定量合成分析，以臨床總有效率及心電圖改善情況為結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果顯示，黃芪注射液改善冠心病心絞痛的效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療及其他中藥，且安全性較好。而本研究擴(kuò)大了檢索范圍，更新了文獻(xiàn)檢索時(shí)間，研究的結(jié)局指標(biāo)更多樣化，除臨床總有效率外，還考慮了心率、平均動(dòng)脈壓及血小板狀態(tài)等指標(biāo)的變化。

然而，由于本研究納入文獻(xiàn)僅限于公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫錄用的研究，不包括正在進(jìn)行的研究，因此，有可能造成文獻(xiàn)選擇性偏倚；缺乏該類大樣本的臨床RCT亦可能是發(fā)表偏倚產(chǎn)生的原因；所納入的RCT未說明是否分配隱蔽、是否采用盲法等，影響結(jié)果的可靠性；納入的原始研究在黃芪注射液致不良反應(yīng)方面的內(nèi)容不足，對(duì)其安全性的研究還需進(jìn)一步加強(qiáng)。因此，雖知黃芪注射液對(duì)于冠心病心絞痛有較好的臨床療效，但在下一步的研究中還需要收集多中心、大樣本和可靠性強(qiáng)的文獻(xiàn)加以驗(yàn)證，其安全性也亟待下一步具體的研究。