馬 驍，文建霞，何 璇，魏士長(zhǎng)，李浩田，趙艷玲#

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137； 2.解放軍第302醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100039； 3.成都市新都區(qū)石板灘鎮(zhèn)衛(wèi)生院藥劑科，四川 成都 610511)

藥對(duì)是中醫(yī)臨床遣藥的常見配伍方式，通過特定組合發(fā)揮著藥物間增效減毒的作用[1]。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》便有關(guān)于藥對(duì)之間的配伍關(guān)系的記載，“藥有七情凡此七情，合和視之，當(dāng)用相須、相使者良，勿用相惡、相反者”，充分體現(xiàn)出合理應(yīng)用藥對(duì)可增強(qiáng)藥物對(duì)病證療效的思想。張仲景所著《傷寒雜病論》中已有關(guān)于諸多應(yīng)用藥對(duì)治病的經(jīng)驗(yàn)，如“附子與干姜同用回陽救逆”“柴胡與芍藥同用疏肝養(yǎng)血”和“麻黃與桂枝同用調(diào)和營(yíng)衛(wèi)”等，成為后世常用的固定搭配和用藥參考準(zhǔn)則?！耙痍?大黃”作為利濕退黃的經(jīng)典藥對(duì)，最早出自茵陳蒿湯，2藥合用，利濕與泄熱同行，二便通利，濕熱得行，瘀熱得下，黃疸自退，體現(xiàn)出“茵陳-大黃”藥對(duì)在方中的核心地位，并提示2藥在臨床治療肝膽疾病方面的潛在優(yōu)勢(shì)。茵陳作為傳統(tǒng)利濕退黃藥，味苦，性微寒，具有清熱利濕的功效，為治濕熱黃疸第一要藥，臨床上常用于濕熱與寒濕黃疸的治療；大黃味苦，性寒，具有利濕退黃的功效，常與茵陳、梔子配伍，用于濕熱黃疸[2]?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，茵陳與大黃均具有明顯的保肝作用，臨床常用于淤膽型肝炎、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、肝纖維化及肝硬化等系列肝病的防治[3-5]。

NAFLD是指除酒精和其他明確的肝損傷因素外，所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積造成肝細(xì)胞彌漫性脂肪病變?yōu)橹饕±硖匦缘呐R床病理綜合征，普通成人NAFLD患病率為6.3%～45%[6]。NAFLD作為全球最常見的慢性肝病之一，已成為當(dāng)今最重要的公共健康問題。目前，針對(duì)NAFLD沒有特異性的治療藥物，多以對(duì)癥對(duì)因治療為主。根據(jù)NAFLD的發(fā)病特點(diǎn)與癥狀，其屬于中醫(yī)的“肝濁”“肝積”及“痰濁”等病證，中醫(yī)藥治療NAFLD有著悠久的歷史與臨床經(jīng)驗(yàn)[7-10]。近年來，諸多臨床研究報(bào)道，包含有茵陳與大黃的復(fù)方如茵陳蒿湯等對(duì)于NAFLD具有明顯的療效[11-12]。但沒有相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)?；诖?，本研究采用文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，按照循證藥學(xué)模式，對(duì)“茵陳-大黃”藥對(duì)治療NAFLD的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其用于臨床的有效性與安全性提供理論依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；研究對(duì)象符合《非酒精性脂肪肝診療指南》中NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；觀察組干預(yù)措施為“茵陳-大黃”藥對(duì)組成的復(fù)方治療或與常規(guī)治療聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)照組干預(yù)措施為安慰劑、常規(guī)治療或其他非中藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT(包含個(gè)案、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及前后對(duì)照等文獻(xiàn))；重復(fù)發(fā)表的學(xué)術(shù)論文或會(huì)議文章；結(jié)局療效評(píng)定不全面、不規(guī)范或未具體公布準(zhǔn)確結(jié)果的有關(guān)文獻(xiàn)；觀察組給藥情況不明確，對(duì)照組使用其他中藥進(jìn)行干預(yù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、Pubmed、Embase及the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年5月。根據(jù)PICOS(participants，interventions，comparisons，outcomes)原則，在檢索時(shí)將研究題目分解為“P：非酒精性脂肪肝”“I：茵陳(茵陳蒿)與大黃”和“S：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，采用“茵陳(茵陳蒿)+大黃+非酒精性脂肪肝”為檢索詞進(jìn)行預(yù)檢索，并根據(jù)預(yù)檢索結(jié)果與匹配情況優(yōu)化檢索策略，進(jìn)行最終檢索。

1.3 數(shù)據(jù)提取

將搜索的文獻(xiàn)進(jìn)行整理并匯總，進(jìn)一步嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)工作手冊(cè)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)的篩選與評(píng)估，篩選出合格的文獻(xiàn)，并提取出患者的基線情況、給藥信息與療效指標(biāo)等信息。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照 Cochrane協(xié)助網(wǎng)制訂RCT質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，以隨機(jī)序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、所有研究參與者和人員采用盲法(執(zhí)行偏倚)、結(jié)果評(píng)估的盲法(觀察偏倚)、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)及其他偏倚7個(gè)維度對(duì)納入的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，明確文獻(xiàn)的偏倚情況與結(jié)果的可靠性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)性變量采用平均差值(MD)表示，均計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。合并的數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性時(shí)(P≥0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；數(shù)據(jù)異質(zhì)性明顯時(shí)(P≤0.10，I2≥50%)，首先分析造成明顯異質(zhì)性的原因，并進(jìn)一步采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。針對(duì)文獻(xiàn)數(shù)量充分的指標(biāo)，采用倒漏斗圖評(píng)估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

檢索文獻(xiàn)與具體的選擇過程遵照PRISMA流程進(jìn)行，初檢得到2 587篇相關(guān)文獻(xiàn)；初步排除重復(fù)、綜述及不相關(guān)研究等的文獻(xiàn)后，對(duì)收集到的95篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文評(píng)價(jià)；通過閱讀全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的18篇文獻(xiàn)[13-30]；由于其中4篇文獻(xiàn)[25-28]屬于同一數(shù)據(jù)在不同指標(biāo)方面的展現(xiàn)，故通過一致商議，將4篇文獻(xiàn)合并為1篇文獻(xiàn)，由其導(dǎo)師名字作為文獻(xiàn)名稱，故最終納入15篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的特征情況

15篇文獻(xiàn)共涉及患者1 317例，其中，觀察組患者666例，對(duì)照組患者651例；單個(gè)RCT最大樣本量為124例，最小為51例；除1篇文獻(xiàn)[22]外，其余文獻(xiàn)均提及了患者的年齡特征，年齡為18～72歲；10篇文獻(xiàn)[13-17，20-21，23，25-28，30]報(bào)告了患者的病程情況，為1個(gè)月至16年；NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)所制定的《非酒精性脂肪肝診療指南》標(biāo)準(zhǔn)，見表1。所納入RCT的干預(yù)措施的療程為1個(gè)月至48周，其中，對(duì)照組主要采用常規(guī)藥物治療，并輔以常規(guī)控制(合理飲食、適度運(yùn)動(dòng)鍛煉及保持良好心情等非藥物干預(yù)方式)；觀察組均采用含“茵陳-大黃”藥對(duì)的復(fù)方或中成藥；結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、肝功能[血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)]和血脂水平[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]，見表2。

觀察組的干預(yù)措施主要為包含“茵陳-大黃”藥對(duì)的復(fù)方或中成藥，所包含的復(fù)方湯劑及治法主要有茵陳蒿湯及其加減、泄?jié)峤舛緶?、祛濕活血中藥方、玉鳳湯、清肝消脂湯、利濕活血通絡(luò)湯、茵陳蒿湯合越鞠丸加減及疏肝健脾清熱利濕法；所包含的中成藥主要有金丹王合劑、強(qiáng)肝消脂膠囊、芪茵顆粒、消脂健脾合劑；其中，茵陳的劑量多集中于12～30 g，大黃的劑量多集中于5～12 g，茵陳與大黃組方的劑量比約為1∶1～3∶1，見表3。

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

15篇文獻(xiàn)[13-30]均提及了隨機(jī)分配組別，其中5篇[17，20-21，24，25-28]明確說明了分配序列的產(chǎn)生方法，均采用隨機(jī)數(shù)字表法，但所有文獻(xiàn)均未提到分配隱藏的相關(guān)信息；2篇文獻(xiàn)[18，23]報(bào)告了采用雙盲法及對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)實(shí)施盲法，并描述了具體實(shí)施方法；2篇文獻(xiàn)[29-30]未按照研究方法對(duì)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行充分報(bào)道并存在一定的潛在性選擇報(bào)道；此外，所有文獻(xiàn)均可能存在一定的其他偏倚，見圖2。

表1納入文獻(xiàn)的基本特征
Tab1Basiccharacteristicsofincludedliterature

文獻(xiàn)病例數(shù)(男性/女性)年齡(平均值)/歲病程(平均值)診斷標(biāo)準(zhǔn)趙嘉晶等(2018年)[13]觀察組:50(37/13)觀察組:25～58(47.2)觀察組:3～16(12.3)個(gè)月2010版對(duì)照組:50(39/11)對(duì)照組:27～60(48.2)對(duì)照組:2～17(13.0)個(gè)月劉丹等(2017年)[14]觀察組∶對(duì)照組=40∶40(42/38)21～63(41.1)1～9(4.5)年2010版劉洪敏(2016年)[15]觀察組:40(22/18)18～65(48.1)32.8個(gè)月2010版對(duì)照組:40(21/19)18～65(47.3)33.1個(gè)月劉旭東等(2013年)[16]觀察組:40(28/12)29～622個(gè)月至17年2006版對(duì)照組:40(29/11)30～631個(gè)月至15年陳興等(2012年)[17]觀察組:62(37/25)28～651.3年2006版對(duì)照組:62(42/20)鄭羽(2011年)[18]觀察組:26(18/8)18～70未提及2006版對(duì)照組:25(17/8)張博(2011年)[19]觀察組:30(18/12)18～70未提及2006版對(duì)照組:30(17/13)謝軍(2011年)[20]觀察組:28(16/14)?42.83.7年2006版對(duì)照組:29(18/12)?42.63.8年趙智宏(2010年)[21]觀察組:56(24/32)24～72(52.9)2～24(9)個(gè)月2006版對(duì)照組:56(22/34)26～71(52.5)3～18(6)個(gè)月馬建等(2010年)[22]觀察組:40未提及未提及2006版對(duì)照組:40林立等(2010年)[23]觀察組:40(22/18)42.416.2個(gè)月2006版對(duì)照組:35(19/16)43.317.1個(gè)月周兵等(2009年)[24]觀察組:60(42/18)45.8未提及2006版對(duì)照組:60(39/21)44.2馬健等(2009年)[25-28]觀察組:38(24/14)18～61(47.1)4～240(49.8)個(gè)月2006版對(duì)照組:39(26/13)24～65(46.4)8～180(49.7)個(gè)月黃志平等(2008年)[29]觀察組:60(58/2)29～53(35.4)未提及2002版對(duì)照組:57(57/0)24～63(36.3)黃志平等(2004年)[30]觀察組:56(50/6)29～61(38.8)1～15年2002版對(duì)照組:48(45/3)28～60(39.1)2～16年

注：“*”表示病例數(shù)有脫落；診斷標(biāo)準(zhǔn)為由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)所制定的2002版、2006版及2010版《非酒精性脂肪肝診療指南》

Note：“*” means cases of loss; diagnostic criteria are Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver(2002, 2006 and 2010 Edition) issued by the liver branch of Chinese Medical Association

表2納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施
Tab2Interventionsofincludedliterature

文獻(xiàn)干預(yù)措施觀察組對(duì)照組療程結(jié)局指標(biāo)趙嘉晶等(2018年)[13]茵陳蒿湯加減+復(fù)方甘草酸苷+常規(guī)控制復(fù)方甘草酸苷+常規(guī)控制24周總有效率、ALT、AST、TG、HDL-C及LDL-C劉丹等(2017年)[14]茵陳蒿湯常規(guī)運(yùn)動(dòng)2個(gè)月總有效率、ALT、AST、GGT、TC、TG及LDL-C劉洪敏(2016年)[15]泄?jié)峤舛緶?常規(guī)控制阿托伐他汀鈣+常規(guī)控制8周總有效率、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C及LDL-C劉旭東等(2013年)[16]祛濕活血中藥方+常規(guī)控制常規(guī)控制3個(gè)月ALT、AST、TC及TG陳興等(2012年)[17]金丹王合劑+常規(guī)控制熊去氧膽酸+常規(guī)控制24周總有效率、ALT、AST、TC及TG鄭羽(2011年)[18]強(qiáng)肝消脂膠囊+常規(guī)控制安慰劑+常規(guī)控制24周ALT、AST、GGT、TC、TG及LDL-C張博(2011年)[19]強(qiáng)肝消脂膠囊+常規(guī)控制安慰劑+常規(guī)控制6個(gè)月總有效率、ALT、AST、GGT、TC、TG及LDL-C謝軍(2011年)[20]玉鳳湯+常規(guī)控制熊去氧膽酸+二甲雙胍+常規(guī)控制2個(gè)月總有效率、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C及LDL-C趙智宏(2010年)[21]芪茵顆粒+常規(guī)控制多烯磷脂酰膽堿+常規(guī)控制2個(gè)月總有效率、ALT、AST、GGT及TG馬建等(2010年)[22]清肝消脂湯+還原型谷胱甘肽+常規(guī)控制還原型谷胱甘肽+常規(guī)控制3個(gè)月總有效率、ALT、AST、GGT、TC及TG林立等(2010年)[23]消脂健脾合劑+常規(guī)控制多烯磷脂酰膽堿+常規(guī)控制2個(gè)月總有效率、ALT、AST、TC及TG周兵等(2009年)[24]利濕活血通絡(luò)湯+常規(guī)控制硫普羅寧+常規(guī)控制1個(gè)月總有效率、ALT、AST、TC及TG馬健等(2009年)[25-28]疏肝健脾清熱利濕法+常規(guī)控制復(fù)方蛋氨酸膽堿+常規(guī)控制8周ALT、AST、GGT、TC及TG黃志平等(2008年)[29]茵陳蒿湯合越鞠丸加減+常規(guī)控制五酯膠囊+常規(guī)控制60～90 d總有效率、ALT、AST、TC、TG、HDL-C及LDL-C黃志平等(2004年)[30]茵陳蒿湯合越鞠丸加減復(fù)方蛋氨酸膽堿60～90 d總有效率、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C及LDL-C

表3納入文獻(xiàn)中含“茵陳-大黃”藥對(duì)的復(fù)方或中成藥組成情況
Tab3CompositionofthecompoundortraditionalChinesemedicinein“yinchen-dahuang”drugcompatibilityofincludedliterature

文獻(xiàn)復(fù)方或中成藥名稱方藥組成趙嘉晶等(2018年)[13]茵陳蒿湯加減茵陳12 g,大黃9 g,梔子9 g,丹參9 g,重盆草9 g,黃連3 g,甘草3 g劉丹等(2017年)[14]茵陳蒿湯茵陳30 g,大黃12 g,梔子10 g劉洪敏(2016年)[15]泄?jié)峤舛緶蜍?0 g,柴胡12 g,生山楂12 g,虎杖12 g,澤瀉12 g,茵陳20 g,佩蘭15 g,酒大黃9 g,瓜蔞12 g,豬苓12 g,蒲公英15 g,青皮12 g,陳皮12 g,丹參20 g劉旭東等(2013年)[16]祛濕活血中藥方虎杖15 g,絞股藍(lán)各15 g,茵陳9 g,酒大黃6 g,柴胡6 g,荷葉6 g,丹參6 g陳興等(2012年)[17]金丹王合劑金錢草、海金砂、車前子、丹參、王不留行、郁金、茵陳、蒲公英、金銀花、厚樸、黃芩、山藥、麥芽、稻芽及大黃鄭羽(2011年)[18]強(qiáng)肝消脂膠囊山楂、澤瀉、茵陳、黃芪、葛根、丹參、虎杖、決明子、大黃及柴胡張博(2011年)[19]謝軍(2011年)[20]玉鳳湯太子參15 g,白術(shù)10 g,生地10 g,麥冬10 g,柴胡10 g,茵陳15 g,梔子6 g,牡丹皮10 g,連翹30 g,大黃5 g,赤芍15 g,王不留行10 g,牡蠣20 g,桃仁10 g,甘草5 g趙智宏(2010年)[21]芪茵顆粒黃芪、茵陳、山楂、補(bǔ)骨脂、澤瀉、決明子、大黃、三七及苦丁茶馬建等(2010年)[22]清肝消脂湯柴胡20 g,郁金15 g,虎杖20 g,茵陳15 g,大黃10 g,山楂20 g,澤瀉15 g,茯苓15 g,決明子10 g,半夏15 g,陳皮15 g,黃芪20 g,丹參15 g林立等(2010年)[23]消脂健脾合劑三七、赤芍、大黃、虎杖、茵陳、茯苓、山藥及柴胡等周兵等(2009年)[24]利濕活血通絡(luò)湯茵陳15 g,澤瀉10 g,大黃5 g,鱉甲10 g,丹參10 g,山楂10 g,絲瓜絡(luò)10 g馬健等(2009年)[25-28]疏肝健脾清熱利濕法柴胡、黃芪、丹參、三七、茵陳、大黃、虎杖、澤瀉、補(bǔ)骨脂、葛根、山楂、決明子及苦丁茶黃志平等(2008年)[29]茵陳蒿湯合越鞠丸加減茵陳30 g,大黃10 g,梔子10 g,(蒼術(shù)10 g),香附10 g,神曲10 g,川芎10 g黃志平等(2004年)[30]

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Fig 2 Methodological quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：12篇文獻(xiàn)[13-15，17，19-24,，29-30]報(bào)告了總有效率，各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=77%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率明

顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24，95%CI=1.11～1.40，P=0.000 2)，見圖3。

2.4.2 肝功能：15篇文獻(xiàn)[13-30]報(bào)告了治后血清ALT、AST水平，9篇文獻(xiàn)[14-15，18-22，25-28，30]報(bào)告了治療后GGT水平，統(tǒng)計(jì)血清ALT、AST及GGT水平數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)研究間存在明顯的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2分別為95%、97%及91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分別進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清ALT(RR=-9.87，95%CI=-13.48～-6.26，P<0.000 1)、AST(RR=-7.55，95%CI=-11.11～-3.96，P<0.000 1)及GGT(RR=-12.32，95%CI=-18.64～-6.00，P=0.000 1)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total clinical effective rate between two groups

2.4.3 血脂水平：(1)分別有13篇[14-20，22-30]、15篇[13-30]文獻(xiàn)報(bào)告了治療后血清TC、TG水平，統(tǒng)計(jì)血清TC、TG水平數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2分別為95%、98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清TC(RR=-0.53，95%CI=-0.89～-0.18，P=0.003)、TG(RR=-0.78，95%CI=-1.27～-0.29，P=0.002)水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。(2)分別有6篇[13，15，20，22，29-30]、8篇[13-15，18-20，29-30]文獻(xiàn)報(bào)告了治療后血清HDL-C、LDL-C水平，統(tǒng)計(jì)血清HDL-C、LDL-C水平數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=86%；P=0.006，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，兩組患者HDL-C水平的差異物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.08，95%CI=-0.07～0.23，P=0.30)；觀察組患者LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-0.40，95%CI=-0.59～-0.20，P<0.000 1)，見圖6。

2.5 不良反應(yīng)

6篇文獻(xiàn)[14-15，18-19，24-28]報(bào)告了不良反應(yīng)，其中，1篇[14]提及觀察組1例患者主要的不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉，未影響治療過程與正常生活；1篇[15]提及治療過程中，對(duì)照組2例患者存在血清ALT水平升高的情況；其余4篇[18-19，24-28]均明確報(bào)告治療過程中無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。由上可知，“茵陳-大黃”藥對(duì)在治療NAFLD方面具有較高的安全性。

2.6 發(fā)表偏倚分析

本研究納入的RCT數(shù)量較少，難以對(duì)數(shù)據(jù)的發(fā)表偏倚情況進(jìn)行充分的評(píng)估。針對(duì)總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，存在一定的發(fā)表偏倚趨勢(shì)，見圖7。

3 討論

茵陳與大黃用于治療肝病的歷史悠久。早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中便有茵陳“主風(fēng)濕寒熱邪氣，熱結(jié)黃疸”的記載；《名醫(yī)別錄》云，茵陳“通身發(fā)黃，小便不利”；《本草再新》言，茵陳“瀉火平肝，化痰止咳，發(fā)汗，利濕消腫”，后世將茵陳譽(yù)為“治黃疸要藥”。

A.ALT；B.AST；C.GGT圖4 兩組患者肝功能指標(biāo)水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of liver function indicators between two groups

《神農(nóng)本草經(jīng)》中載大黃“下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚”；《本草綱目》載大黃“下痢赤白，里急腹痛黃疸”。盡管最早茵陳與大黃的配伍應(yīng)用出現(xiàn)于《傷寒雜病論》，用于濕熱黃疸，以祛血中之濕邪瘀熱而退黃，但是目前2藥配伍在治療肝病方面的應(yīng)用得到了極大拓展。研究結(jié)果顯示，茵陳對(duì)于肝損傷、膽汁淤積及NAFLD等具有廣泛的藥理活性，可保護(hù)肝細(xì)胞膜，防止肝細(xì)胞凋亡并改善肝臟微循環(huán)，抑制葡萄糖酸酸酶活性，增強(qiáng)肝臟解毒功能，擴(kuò)張膽管而加快膽汁分泌。其中，茵陳的主要成分6，7-二甲氧基香豆素可顯著改善肝細(xì)胞壞死及脂肪樣變性，降低血清ALT水平，減少肝組織中總膽固醇、TG及丙二醛含量[31-33]。大黃有顯著的改善小鼠急性肝損傷及膽汁淤積作用，可通過抑制肝細(xì)胞的凋亡，降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的血流供應(yīng)與再生[34-35]。

A.HDL-C；B.LDL-C圖6 兩組患者血清HDL-C、LDL-C水平比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of HDL-C and LDL-C levels between two groups

圖7 總有效率的倒漏斗圖Fig 7 Inverted funnel plot of total effective rate

此外，大黃還能通過降低肝星狀細(xì)胞的活化與增殖，改善肝組織的纖維化程度[36]。分析本研究中所納入的復(fù)方與中成藥的特點(diǎn)可知，茵陳與大黃在相關(guān)中成藥或復(fù)方中均以藥對(duì)的形式出現(xiàn)，茵陳應(yīng)用的劑量多集中于12～30 g，大黃則多集中于5～12 g，且應(yīng)用劑量偏大，如經(jīng)典復(fù)方茵陳蒿湯及其加減中茵陳可達(dá)30 g，而大黃則高達(dá)12 g，充分體現(xiàn)出2藥配伍在方中的重要性。劑量比例方面，茵陳與大黃的劑量配比均集中于1∶1～3∶1，充分體現(xiàn)出配伍的精妙：茵陳利濕退黃，素有“治黃疸之第一要藥”之稱，表有濕者，可以微發(fā)其汗，里有濕者，能夠利尿祛濕，因此，茵陳針對(duì)陽黃、陰黃、表濕及里濕皆可用，故為主導(dǎo)；大黃味苦、性寒，瀉熱逐瘀、通利大便；2藥合用，利濕與瀉熱功效相輔相成，使二便通利，前后分消，給予濕熱邪氣出路，濕熱得行，瘀熱得下，黃疸則自行消退。

目前，關(guān)于茵陳與大黃的臨床與藥理研究較多，也有相關(guān)的循證藥學(xué)研究為茵陳與大黃的相關(guān)復(fù)方用于治療肝臟疾病方面提供了高證據(jù)級(jí)別的支撐，然而將“茵陳-大黃”作為整體的配伍方式，研究其治療NAFLD的有效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)在國(guó)內(nèi)外鮮見。本研究結(jié)果顯示，相較于常規(guī)治療，以“茵陳-大黃”藥對(duì)組成的復(fù)方或中成藥可顯著提升治療的總有效率，降低血清ALT、AST、GGT、TC、TG及LDL-C水平，而對(duì)HDL-C水平無顯著影響，且無明顯的不良反應(yīng)。提示“茵陳-大黃”藥對(duì)可能對(duì)NAFLD具有明顯的改善作用，其安全性高。回顧所納入RCT的基線資料特征可知，用藥療程為1個(gè)月至48周，且無長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，故對(duì)于“茵陳-大黃”藥對(duì)治療NAFLD的遠(yuǎn)期結(jié)局特征尚不明確，建議今后的RCT重視長(zhǎng)期結(jié)果指標(biāo)的收集。

本研究主要存在2個(gè)方面的局限性。首先，本研究納入的RCT在研究設(shè)計(jì)、方法學(xué)和結(jié)果報(bào)告等方面均具有一定的偏倚，所提供的細(xì)節(jié)內(nèi)容如隨機(jī)化方法、分配隱藏及盲法等相關(guān)信息不足，故在一定程度上對(duì)所得結(jié)果的證據(jù)力度產(chǎn)生了一定的影響。其次，各項(xiàng)RCT所使用的復(fù)方與中成藥在組成、成分、用量及用法等方面存在一定的差異，因此，RCT之間的可比性也存在一定區(qū)別，無法進(jìn)一步分析“茵陳-大黃”藥對(duì)的劑量-療效特征，難以為藥對(duì)比例、劑量的應(yīng)用提供最直接的臨床指導(dǎo)。建議今后的相關(guān)臨床試驗(yàn)涉及，可采用大樣本、多中心、隨機(jī)和雙盲等高質(zhì)量方法進(jìn)行[37]，并結(jié)合茵陳與大黃的劑量配比特征，獲取“茵陳-大黃”藥對(duì)治療NAFLD的高水平證據(jù)，以進(jìn)一步為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)結(jié)果提示，以“茵陳-大黃”藥對(duì)組成的復(fù)方或中成藥治療NAFLD的療效優(yōu)于常規(guī)治療方式，然而，由于研究文獻(xiàn)具有一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)一步采用大樣本、多中心、隨機(jī)和雙盲等高質(zhì)量的RCT對(duì)結(jié)果進(jìn)行確證，為“茵陳-大黃”藥對(duì)在臨床上的安全、有效應(yīng)用提供指導(dǎo)。