楊云嬌，李 菁，朱燕林，費(fèi)允云

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)，曾稱為韋格納肉芽腫(Wegener granulomatosis)是一種系統(tǒng)性、壞死性、肉芽腫性血管炎，主要累及中小血管，典型病理改變以壞死性、肉芽腫性血管炎為主要表現(xiàn)。GPA臨床表現(xiàn)多樣，上、下呼吸道和腎臟均受累者為經(jīng)典的三聯(lián)征[1]，但心肌受累者少有報(bào)道，常影響治療過程及預(yù)后。本文對GPA心肌受累患者的臨床資料進(jìn)行報(bào)道并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高對該疾病的認(rèn)識和心肌受累情況的重視。

1 資料與方法

1.1 對象

收集2000年1月至 2017年1月在北京協(xié)和醫(yī)院住院的220例GPA患者臨床資料，患者的診斷同時(shí)符合2012年Chapel Hill會議制定的血管炎新分類命名[2]及1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR) WG的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。心肌受累指由于GPA所致的心臟結(jié)構(gòu)或功能異常[4]，并排除高血壓、冠心病等；耳鼻喉受累包括鼻結(jié)痂、鼻旁竇炎、中耳炎、持續(xù)性鼻溢、膿性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻潰瘍以及多軟骨炎、耳痛、傳導(dǎo)性和感音神經(jīng)性聽力損失或耳漏等；肺部受累指GPA所致的肺實(shí)質(zhì)或氣道病變，主要包括呼吸困難、咳嗽、喘憋、胸痛、咯血等癥狀及肺部影像學(xué)提示的結(jié)節(jié)、斑片狀或彌漫性陰影，部分患者可出現(xiàn)彌漫性肺泡出血、間質(zhì)性肺炎[5-8]；腎臟受累指GPA所致的以血尿、蛋白尿?yàn)楸憩F(xiàn)的腎小球腎炎，部分患者可能出現(xiàn)高血壓、急性或慢性腎功能不全，腎臟病理活檢提示寡免疫復(fù)合物腎小球腎炎[9-10]；眼受累指結(jié)膜炎、角膜潰瘍、鞏膜炎/表層鞏膜炎、視神經(jīng)病變、鼻淚管阻塞、眼球突出或球后占位、復(fù)視、視網(wǎng)膜血管炎和葡萄膜炎[11-12]；神經(jīng)系統(tǒng)受累指多數(shù)性單神經(jīng)炎、顱神經(jīng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位病變、眼外肌麻痹和聽力損失[13-14]。GPA所致胃腸道受累少見，主要是指GPA伴隨胃腸道癥狀，典型影像學(xué)或病理表現(xiàn)明確為血管炎所致，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道出血、腸梗阻或穿孔[15]。疾病的活動度采取伯明翰血管炎活動性評分(Bermingham vasculitis activity score，BVAS)進(jìn)行評估[16]。復(fù)發(fā)定義為病情緩解后任意器官再次出現(xiàn)活動性血管炎的癥狀或體征[17]，完全緩解即BVAS評分為0分。

1.2 方法

符合GAP并發(fā)心肌受累者7例?；仡櫺苑治鯣AP患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療和結(jié)局，并從同期住院的患者中選擇年齡和性別匹配的19例無心肌受累GPA患者進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

明確心肌受累GPA患者7例，占所有住院GPA患者的3.18%(7/220)，其中男性6例，女性1例，男女比例6:1，發(fā)病年齡14～59歲，平均(45.3±16.1)歲；平均病程(5.3±4.0)個(gè)月。

2.2 GPA并發(fā)心肌受累臨床特點(diǎn)

GPA并發(fā)心肌受累者7例中，5例以膿血分泌物的上呼吸道癥狀為首發(fā)癥狀，占71.4%；各有3例以聽力下降、發(fā)熱為首發(fā)癥狀，均占42.8%。2例以“頭痛”為首發(fā)癥狀，占8.6%；以咳嗽、咳痰和耳痛為首發(fā)癥狀者各1例，均占14.3%。臟器受累方面，所有GPA心肌受累的患者均存在上呼吸道受累，并發(fā)肺受累者6例，占85.7%；腎臟受累者4例，占57.1%；神經(jīng)系統(tǒng)受累者1例，占14.3%；眼部受累者1例，占14.3%。除心肌受累外，5例患者還存在肺、腎等多臟器受累，占71.4%；1例患者以鼻旁竇炎、硬腦膜炎、球后炎性假瘤等局部癥狀突出(表1)。1例患者有胸悶，其他患者無胸悶、胸痛、心慌等癥狀。GPA心肌受累患者比無心肌受累患者的眼部受累比例更低(14.3%vs. 68.4%)，其他系統(tǒng)受累情況的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

表1 7例患者一般情況及臨床特點(diǎn)Table 1 General status and clinical characteristics of the 7 patients

表2 GPA心肌受累患者與無心肌受累患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Table 2 Comparison of clinical manifestations and labrotary results between with and without cardiomyopathy in GPA patients

2.3 GPA并發(fā)心肌受累輔助檢查結(jié)果

7例GAP并發(fā)心肌受累患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(13.0±9.5)×109/L；超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)為 (85.3±86.8)mg/L，均增高；5例患者平均紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)為(60.0±44.0) mm/h，顯著增高；4例患者肌鈣蛋白 為(0.45±0.87) μg/L，輕度升高；6例患者有高滴度抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)呈陽性反應(yīng)，其中陽性ANCA的靶抗原均為蛋白酶3 (protease 3，PR3)；BVAS平均為20.3(12，27)分(表1)。7例患者治療前后均接受超聲心動圖檢查，提示心臟結(jié)構(gòu)及心臟射血分?jǐn)?shù)下降，5例患者存在節(jié)段性室壁運(yùn)動異常，3例患者心臟左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降，3例患者室間隔明顯增厚，3例為左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVDD)擴(kuò)大(表3)?；颊咧欣?和例5接受心臟磁共振成像檢查(cardiac magnetic resonance images，CMR)，均可見與心臟超聲相似的節(jié)段性室壁運(yùn)動減弱，射血分?jǐn)?shù)下降，但并未有心內(nèi)膜下延遲強(qiáng)化(圖1)。6例患者進(jìn)行冠脈增強(qiáng)CT檢查，并未見冠脈狹窄表現(xiàn)。7例患者均行心電圖檢查，均有心電圖異常(表3)。與無心肌受累GPA患者相比，心肌受累患者的BVAS評分更高(20.3分vs. 8.0分)、均有心電圖異常，其他輔助檢查無顯著差異(表2)。

2.4 治療和結(jié)局

7例患者均接受大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，并且由于疾病高度活動，多臟器受累，接受甲強(qiáng)龍0.5～1.0 g/d沖擊治療，治療3 d，然后給予足量糖皮質(zhì)激素[潑尼松或相當(dāng)量1 mg/(kg·d)]并逐漸減量，并給予環(huán)磷酰胺0.4～0.6 g/周，3例患者接受2次糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其中例2、例5因住院期間疾病活動和多臟器損傷而接受2次激素沖擊治療，例3為減量至潑尼松30 mg/d時(shí)突發(fā)視力下降和疾病反復(fù)而予以糖皮質(zhì)激素沖擊療法?；颊呓邮苤委熀笈R床緩解，BVAS評分為0分。出院后平均隨訪時(shí)間33(17，60)個(gè)月，其中3例疾病復(fù)發(fā)1次，2例患者糖皮質(zhì)激素減量過程中出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀、眼部受累等，1例出院后2個(gè)月因自行停用環(huán)磷酰胺再發(fā)咯血和發(fā)熱，疾病復(fù)發(fā)，上述3例疾病復(fù)發(fā)時(shí)并未再出現(xiàn)心肌受累證據(jù)，治療原發(fā)病后仍能達(dá)到疾病緩解。治療后所有患者均復(fù)查超聲心動圖，提示LVEF及LVDD較治療前均好轉(zhuǎn)或恢復(fù)至正常，3例心臟室間隔增厚者原發(fā)病治療后室間隔厚度也恢復(fù)至正常。心肌受累與無心肌受累GAP患者隨診中復(fù)發(fā)率無顯著差異(表2)。

表3 7例患者超聲心動圖及其他相關(guān)檢查Table 3 Echocardiography and relative examination of the 7 patients

圖 1 例5患者檢查結(jié)果Fig 1 Examination results of case 5

3 討論

GPA心肌受累表現(xiàn)多樣，發(fā)生率為3.3%～44%，國內(nèi)尚無相關(guān)病例報(bào)道。北京協(xié)和醫(yī)院2007年曾對295例系統(tǒng)性血管炎中存在心肌受累的10例患者進(jìn)行報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)GPA心肌受累[18]，目前國外多為個(gè)案報(bào)道。 GAP可引起心包炎、心肌炎、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，也有冠脈炎、瓣膜病變等[19-27](表4)，這些患者部分心電圖及超聲心動圖與本研究病例報(bào)告類似，但室間隔增厚并未見報(bào)道。本研究患者的心電圖也未見惡性心律失?；蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯。國外報(bào)道的病例中多數(shù)存在胸悶、胸痛等心血管相關(guān)癥狀，并有肌鈣蛋白水平增高、心電圖異常等表現(xiàn)，經(jīng)進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)心臟受累，而北京協(xié)和醫(yī)院的心肌受累患者僅有1例出現(xiàn)胸悶癥狀，容易漏診。Mcgeoch等[23]對南美517例GPA患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)GAP心臟受累的發(fā)生率為3.3%，常見的表現(xiàn)為心肌受累，而本研究GPA心肌受累者占同期住院患者的3.18%。大部分隊(duì)列研究并未對所有GPA患者行超聲心動圖檢查，因此心臟受累包括心肌受累的發(fā)病率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)被低估。

ANCA相關(guān)性血管炎心臟受累的機(jī)制是由于血管炎所致心臟缺血或心肌直接損傷，而GPA的病理變化為壞死性肉芽腫性血管炎，累及中小血管為主的血管炎，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，全身均可受累，因此除了常見的特征性上、下呼吸道和腎臟受累外，也可出現(xiàn)類似心臟受累的征象，具體機(jī)制目前尚不明確，推測可能為冠脈炎所致類似冠心病的缺血性損傷或血管炎所致心肌受累。本研究共6例患者接受了冠狀動脈增強(qiáng)CT檢查，并未見明確的冠脈炎證據(jù)，因此推測本研究報(bào)道的心肌受累患者多為小血管炎所致的心肌直接損傷，國外個(gè)別GPA心肌受累的患者進(jìn)行了心肌活檢，病理變化為中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和組織細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤所致心肌炎，局灶性心肌壞死[28]。本研究3例患者因室間隔增厚曾初診為GPA并發(fā)肥厚性心肌病，但積極治療原發(fā)病后超聲心動圖室間隔增厚消失，心臟形態(tài)的可逆性改變進(jìn)一步證實(shí)室間隔增厚應(yīng)為GPA所致。推測GPA所致室間隔肥厚可能與心肌受累所致的炎癥水腫有關(guān)，進(jìn)一步的心肌活檢可證實(shí)。本研究僅有7例報(bào)道，樣本量小，不足以代表GPA心肌受累的所有患者特征，對于超聲心動圖提示節(jié)段性室壁運(yùn)動異常的患者，仍應(yīng)進(jìn)一步行冠脈CT血管造影或CMR，以排查冠脈炎或冠心病等冠脈血管病變所致的心肌損傷。與對照組相比，心肌受累組患者有更高的心電圖異常率，提示心肌損傷，同時(shí)由于心臟受累有更高的BVAS評分，心肌受累患者眼部受累比例更低，原因尚不明確。本研究也尚未明確GPA心肌受累的危險(xiǎn)因素和相關(guān)機(jī)制，有待于進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究和發(fā)病機(jī)制研究加以明確。

表4 文獻(xiàn)中GPA心臟受累個(gè)案報(bào)道的相關(guān)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和治療Table 4 Clinical manifestations, examination, and treatment outcome of GPA with cardiopathy in literature

本研究GPA心肌受累患者均處在疾病高度活動狀態(tài)，且均為多系統(tǒng)受累，心臟特異性癥狀并不突出，起病隱匿，常被忽略，應(yīng)重視常規(guī)心臟受累的篩查，臨床上對有心臟特異性癥狀或心電圖異常/心肌酶增高的患者應(yīng)警惕并發(fā)心肌受累。超聲心動圖檢查對于GPA心臟受累的診斷有重要提示作用，安全無創(chuàng)，可行性好，應(yīng)作為重要篩查手段之一。超聲心動圖常表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)下降、室壁運(yùn)動異常及與肥厚性梗阻/非梗阻性心肌病類似的室間隔增厚，但需與缺血性心肌病等其他心肌病相鑒別。本研究心肌受累患者經(jīng)原發(fā)病治療后心臟超聲檢查結(jié)果可逆，因而超聲心動圖也可作為監(jiān)測治療效果的重要手段。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CMR已在臨床上廣泛使用，對于心臟結(jié)構(gòu)、功能狀態(tài)的評估及炎癥或纖維化狀態(tài)的區(qū)分有較高的臨床價(jià)值。既往文獻(xiàn)提示，典型的GPA心肌受累的CMR除可見到類似于超聲心動圖的形態(tài)結(jié)構(gòu)改變外，血管灌注與否也能明確有無中等血管受累，急性期T1加權(quán)像增強(qiáng)后可見水腫、毛細(xì)血管滲漏和心肌強(qiáng)化，對于區(qū)分心肌病變的急性炎癥、慢性纖維化有較好的特異性[26, 29]。本研究僅有2例患者CMR顯示結(jié)構(gòu)和功能異常，并未見心肌延遲強(qiáng)化等典型特征，可能與患者行CMR時(shí)并未處于心肌病的急性炎癥期有關(guān)。Pugnet等[30]對GPA患者進(jìn)行CMR檢查，發(fā)現(xiàn)61%(19/31)的患者存在異常，可見心臟病變的比率被低估，而金標(biāo)準(zhǔn)心臟/心肌活檢風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)用受到限制，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)對更多的疑診心肌受累患者及時(shí)進(jìn)行CMR檢查，提高GPA心肌受累的診斷及鑒別診斷水平。

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是GPA心肌受累治療的基石，與既往嗜酸細(xì)胞肉芽腫性血管炎(eosinophilic cell granulomatous vasculitis，EPGA)心肌受累嚴(yán)重不良預(yù)后報(bào)道不同，本研究報(bào)道的7例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的應(yīng)用均得到臨床緩解，可能與疾病的早期識別和積極治療有關(guān)，結(jié)果與部分其他國外報(bào)道類似，即是否有心臟受累對于疾病緩解和預(yù)后影響并無影響[23]。本研究末次隨訪發(fā)現(xiàn)，GPA并發(fā)心肌受累的復(fù)發(fā)率為42.9%，國外文獻(xiàn)并未涉及相關(guān)心肌受累患者復(fù)發(fā)率的報(bào)道，本研究對GPA患者有無心肌受累患者的復(fù)發(fā)率進(jìn)行比較，也未發(fā)現(xiàn)二者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究發(fā)現(xiàn)GPA在緩解后復(fù)發(fā)率為10%～60%，疾病的高復(fù)發(fā)率可能與多種因素有關(guān)，包括ANCA(尤其是PR3滴度)、上下呼吸道受累、金黃色葡萄球菌感染、治療等有關(guān)[32-33]。由于本研究病例數(shù)太少，很難總結(jié)出復(fù)發(fā)患者與未復(fù)發(fā)患者的區(qū)別，應(yīng)進(jìn)行前瞻性、大規(guī)模的臨床研究，進(jìn)一步明確相關(guān)因素并采取相應(yīng)措施。此外北京協(xié)和醫(yī)院既往報(bào)道GPA的患者20%死于心力衰竭[34]，推測除常見繼發(fā)心力衰竭的原因外，也可能存在對心肌受累認(rèn)識不足，不能早期識別相關(guān)癥狀有關(guān)，GPA出現(xiàn)晚期心力衰竭者往往無法追溯原因。GPA心肌受累對患者臨床預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究，而生物制劑利妥昔單抗注射液在GPA心肌受累治療中的作用也屬空白，有待進(jìn)一步研究。

本研究為回顧性病例研究，樣本量較少，難以避免回顧性研究的偏倚，但GPA心肌受累作為少見疾病，臨床表現(xiàn)無特異性，本研究結(jié)果可提高臨床醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識，有助于該病變的早期診斷和及時(shí)治療。今后應(yīng)開展相關(guān)疾病的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，關(guān)注GPA的心臟受累情況，對高危患者進(jìn)行篩查。