林佳 劉佳霖

[摘要] 假性甲狀旁腺功能減退癥是一種以X染色體多基因伴顯性遺傳為主同時伴有部分病例為常染色體顯性或隱性遺傳的罕見遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，特別是合并腦內(nèi)鈣化并以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為特征性表現(xiàn)的病例易誤診為其他疾病。本文報道1例因頭外傷就診患者，查頭部CT示腦內(nèi)多發(fā)鈣化，后經(jīng)內(nèi)分泌科會診后明確患者診斷，對該患者的檢查結(jié)果、病情、診療過程進行了討論，最后總結(jié)此類疾病的臨床鑒別診斷。

[關(guān)鍵詞] 假性甲狀旁腺功能減退；腦內(nèi)鈣化；鑒別診斷

[中圖分類號] R596.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（c）-0148-04

[Abstract] Pseudohypoparathyroidism is a rare genetic disease， in which， the X chromosome has multiple genes with dominant heredity and is accompanied by autosomal dominant or recessive inheritance in some cases. The clinical manifestations are complex and diverse， especially cases with intracerebral calcification and characteristic manifestations of the nervous system are often misdiagnosed as other diseases. This article reports one patient with head trauma who checked the head CT showed multiple calcifications in the brain. After the consultation of Department of Endocrinology， the patient′s diagnosis was clearly defined， and the patient′s examination results， condition， and treatment process were discussed. Finally， the paper summarizes the clinical differential diagnosis of these diseases.

[Key words] Pseudohy poparathyroidism； Intracerebral calcification； Differential diagnosis

假性甲狀旁腺功能減退癥（PHP）較為少見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，特別是合并腦內(nèi)鈣化并以神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為特征性表現(xiàn)的病例易誤診為其他疾病。本文將PHP合并腦內(nèi)鈣化1例的臨床特點及其鑒別診斷依據(jù)進行分析，現(xiàn)報道如下：

1 病例資料

患者，男，28歲，漢族，農(nóng)業(yè)工人，2017年11月26日因“頭部外傷后頭痛頭暈6 d”就診于吉林市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）?；颊哂谌朐? d前駕駛摩托車過程中突發(fā)肢體抽搐發(fā)作，無法操控車輛致事故發(fā)生并致傷頭部?；颊弑救顺姓J既往間斷性抽搐發(fā)作病史3年，嚴重者每天抽搐發(fā)作2～3次，發(fā)作時神志不清，牙關(guān)緊閉，雙眼上翻；未行治療。否認結(jié)核病等傳染病史，否認食用痘豬肉史，否認慢性鼻竇炎及慢性呼吸道感染病史，否認頸部手術(shù)及放射治療史，父母非近親婚配。家族史及遺傳病史不詳。已婚，非近親婚配；育有一子。查體，血壓：122/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，言語流利，查體合作，身高正常。頭面部可見多發(fā)挫擦傷，已結(jié)痂愈合，右眼瞼充血；雙眼視力未見下降，視野未見缺損，未見晶狀體混濁。顱神經(jīng)查體未見異常。雙側(cè)束臂加壓試驗弱陽性，雙側(cè)面神經(jīng)叩擊試驗陰性。牙釉質(zhì)發(fā)育良好。甲狀腺區(qū)域檢查未見異常。軀體及四肢未見畸形，皮下及關(guān)節(jié)區(qū)域未觸及結(jié)節(jié)；四肢肌力正常，活動肢體生理反射存在，病理反射未引出。

頭部CT檢查結(jié)果回報：右側(cè)額葉見10 mm×10 mm結(jié)節(jié)樣高密度影，CT值約53 HU；腦內(nèi)多發(fā)對稱性高密度鈣化團，腦室系統(tǒng)大小及形態(tài)未見異常；腦溝腦裂未見異常，中線結(jié)構(gòu)居中，所見顱骨未呈異常（圖1）。

患者經(jīng)我院內(nèi)分泌科會診后行甲狀腺彩色超聲、胸部及腹部正位片及心電圖檢查，上述檢查結(jié)果均未見異常。經(jīng)我院內(nèi)分泌科再次會診后，患者經(jīng)靜脈血取樣行甲狀腺全項、電解質(zhì)/腎功全項及維生素D檢查。

正常檢查結(jié)果：第三代促甲狀腺素（TSH3U）1.82 μU/mL（0.51～5.6 μU/mL），總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）7.0 ng/dL（6.0～16.5 ng/dL），總甲狀腺素（TT4）5.5 μg/dL（4.5～12.5 μg/dL），促黃體生成激素（LH）5.85 mU/mL（1.5～9.3 mU/mL），泌乳素（PRL）3.51 ng/mL（2.1～17.7 ng/mL）。

異常檢查結(jié)果：生長激素（GL）0.54 ng/mL（男：0.1～10.8 ng/mL），促腎上腺皮質(zhì)激素（ACT）16.41 ng/L（7.2～63.3 ng/L）。電解質(zhì)檢查結(jié)果：鉀3.4 mmol/L（3.5～5.3 mmol/L），鈉136 mol/L（137～147 mmol/L），氯97 mmol/L（98～106 mmol/L），鈣1.52 mmol/L（2～2.5 mmol/L），磷1.78 mmol/L（0.96～1.6 mmol/L）。腎功檢查結(jié)果回報：尿酸61 μmol/L（90～420 μmol/L），視黃醇77 mg/L（25～70 mg/L）。總維生素D檢查結(jié)果45.12 ng/mL（20～44 ng/mL）。全段甲狀旁腺激素檢查結(jié)果110.30 ng/L（10～69 ng/L）?；颊咭騻€人原因未入院治療并拒絕其他相關(guān)檢查。筆者給予丙戊酸鈉片劑，并經(jīng)我院內(nèi)分泌科會診后給予患者口服鈣制劑處置。囑其注意事項后患者離院，因患者個人原因未能完成隨訪。

2 討論

本病例結(jié)合病史、查體及輔助檢查并經(jīng)?？茣\，認為患者可確診為PHP。PHP是一種X染色體多基因伴顯性遺傳為主，同時伴有部分病例為常染色體顯性或隱性遺傳的罕見遺傳性疾病。患者群中，男性多于女性，可有家族性，其發(fā)病主要由于甲狀旁腺激素（PTH）受體或受體后缺陷，靶器官對PTH無反應(yīng)或產(chǎn)生抵抗，以致PTH不能發(fā)揮正常生理效應(yīng)而產(chǎn)生與甲狀旁腺功能減退癥相似的臨床表現(xiàn)[1]。

PHP發(fā)病年齡多為8～9歲，主要臨床表現(xiàn)包括抗癲癇藥物控制無效的癲癇樣發(fā)作（喉痙攣、喘息甚至意識喪失）及手足抽搐（常為“助產(chǎn)手”或“鷹爪手”），并伴有生長發(fā)育退滯、智力遲緩、甲狀腺功能減退、體態(tài)異常、塌鼻梁、性腺發(fā)育不良、對稱短指趾（以第4、5掌骨縮短為著）、盾牌胸等其他特征性癥狀體征，以及晶狀體混濁、肢體畸形、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、腎上腺皮質(zhì)功能減退（如圓臉、短項）、尿崩、高血糖、后縱韌帶鈣化造成脊髓壓迫表現(xiàn)、海豹肢以及低鈣性眼外肌痙攣等罕見表現(xiàn)[2]。

血液化驗檢查結(jié)果常表現(xiàn)可歸納為：①低血鈣、高血磷，低尿鈣、尿磷，PTH升高或正常，注射外源性PTH后，尿環(huán)磷酸腺苷（cAMP）增加或不增加，但尿磷不增加。②患者的甲狀腺C細胞功能紊亂，血清降鈣素明顯高于正常人。③Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥（AHO）患者的紅細胞膜GSα蛋白活性下降。④PHP患者的骨組織對升高的PTH仍有反應(yīng)，PHPIb患者的骨代謝生化指標（如骨鈣素、抗酒石酸酸性磷酸酶、尿毗睫酚和脫氧毗睫酚）均高于正常人、特發(fā)性甲旁減和術(shù)后甲旁減患者。血清PTH與骨代謝標志物呈正相關(guān)。本例患者血液檢驗學結(jié)果證實存在低鈣、高磷、高PTH血癥，與上述結(jié)論一致。

影像學表現(xiàn)與鈣代謝異常密切相關(guān)：由于血中磷上升幅度較血鈣下降幅度更顯著，而致血中鈣與磷乘積升高，同時因骨或腎臟等靶器官對甲狀旁腺激素無反應(yīng)或反應(yīng)不敏感造成磷酸鈣異位沉積導致鈣代謝異常并產(chǎn)生相應(yīng)影像學表現(xiàn)。主要可分為以下幾類：①骨骼畸形。骨骼畸形包括雙側(cè)掌（趾）骨對稱性、不成比例短縮，顱骨畸形，長骨彎曲變形、外生骨疣、骺板早閉及錐形骨骺等。掌、指骨變短為本病最常見并最能在早期發(fā)現(xiàn)的X線表現(xiàn)，在PHP發(fā)生率為70%。骨骼短縮中以第4、5掌骨和拇指末節(jié)指骨變短具有特征性和特異性。在PHPIa型患者的掌（拓）指（趾）骨形態(tài)中，100%的患者存在至少一段掌（拓）指（趾）骨短于正常人群的2個標準差。其中第3、4掌骨可短于正常人群10.0～10.4個標準差，而第5掌骨及第1～4末節(jié)指骨短縮最多見，占85.7%。三者若同時出現(xiàn)，確診價值更高。顱骨的異常表現(xiàn)為顱板增厚，板障變窄或增寬，還可出現(xiàn)方形骼骨翼和股骨頸粗短，關(guān)節(jié)內(nèi)、外翻，椎體變形、椎管狹窄，肱骨外翻畸形、上臂進行性縮短等畸形。②骨質(zhì)疏松和纖維囊性骨炎。骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為骨密度普遍減低，骨小梁稀疏。③異位鈣化。易出現(xiàn)大腦、關(guān)節(jié)、軟組織、皮下、肌腱、韌帶、關(guān)節(jié)、腎臟、大腦基底節(jié)和血管壁等處多發(fā)性磷酸鈣的沉積。其中以腦組織異位鈣沉積對健康的影響最大，造成肢體異?；顒幽酥涟d癇樣發(fā)作[3]，其發(fā)生率約為44%。其中大腦基底節(jié)鈣化最常見，最先出現(xiàn)，程度最重和范圍最廣，其鈣化特點為雙側(cè)、對稱、多發(fā)，范圍與殼核形態(tài)一致[4]。

診斷方法包括監(jiān)測血鈣、血磷及甲狀旁腺激素，留取尿電解質(zhì)水平（尿鈣、尿磷等指標），監(jiān)測甲狀腺激素、生長激素及性腺激素水平，同時行手足及全身多處骨骼平片、頭顱檢查，行眼科檢查及腎小管排磷試驗，其陽性結(jié)果為：注射外源性PTH后，尿cAMP增加或不增加，但尿磷不增加[5]。腦電圖可于兩側(cè)前葉監(jiān)測到頻率為4～5 Hz棘、慢波。其診斷要點一般包括：反復(fù)癲癇樣發(fā)作病史；特殊體形，尤其是幼兒；低血鈣、高血磷，高PTH；頭顱提示基底節(jié)鈣化，殼核典型“倒八字”征鈣化及大腦皮層下對稱性鈣化意義更大；有假性甲狀旁腺功能減退的家族史[6]；腎小管排磷試驗陽性；無頸部手術(shù)及放射治療史。本病例結(jié)合病史、查體及輔助檢查，認為該病例為PHP可能性較大；已建議患者本人終生服用鈣制劑及維生素D，每月定期完善尿磷、尿鈣、性激素、骨密度及腦電圖檢查，同時繼續(xù)每月復(fù)查甲狀腺全項、血鎂、血鈣、血磷、尿鈣排泄量、維生素D及腎功全項檢查。以血鈣控制于正常參考值下限，血PTH、血磷、鎂及腎功控制于常參考值范圍內(nèi)為宜；可同時防止低鈣血癥及維生素不足，亦可預(yù)防維生素中毒引起高鈣血癥、泌尿系結(jié)石及甲旁亢性骨病發(fā)生[7]。同時囑其少食豆腐、肉類等高磷食物，多食用高鈣低磷食物。

PHP發(fā)病具有家族性遺傳因素，可于兒童期起病，除部分病例因遺傳因素造成先天性體格及心智發(fā)育遲滯外，單獨鈣代謝障礙亦可對患兒心智及骨骼發(fā)育造成嚴重不良影響。如基底節(jié)鈣化及雙側(cè)大腦半球鈣化造成兒童智力發(fā)育障礙，同時兒童因低鈣血癥原因造成骨骼發(fā)育遲滯，而頻繁發(fā)生低鈣抽搐更可致其摔傷。因此作者同時囑該患者注意觀察其子心智及體格發(fā)育情況，并行甲狀腺功能全項及血鈣檢查進行篩查。

PHP伴腦組織鈣化通常需與下列疾病進行鑒別診斷。①甲狀旁腺功能減退：指甲狀旁腺激素分泌減少或功能障礙的一種臨床綜合征。臨床多以神經(jīng)癥狀為特點，如手足搐搦癲癇樣發(fā)作為主要表現(xiàn)，伴有低鈣血癥、高磷血癥及血清甲狀旁腺素水平降低。而甲狀旁腺功能減退造成的鈣沉積主要侵犯細小動脈中層和外層，尤以基底節(jié)區(qū)為著，影像學檢查可見上述區(qū)域異常鈣化。此外低鈣血癥可影響心臟節(jié)律，其心電圖表現(xiàn)為Q-T間期延長及T波平坦或倒置[8]。其診斷標準為：有甲狀腺、甲狀旁腺手術(shù)或頸部放射治療史；患者存在低鈣血癥相關(guān)癥狀，特別是四肢抽搐等；發(fā)作前或發(fā)作時束臂加壓試驗及面神經(jīng)叩擊試驗陽性；血鈣低于2.0 mmol/L，血PTH明顯降低或測不出[9]。本病例結(jié)合病史、查體及輔助檢查，可基本排除本病。②結(jié)節(jié)性硬化：是一種先天性神經(jīng)皮膚綜合征，為常染色體顯性遺傳性疾病?？衫奂岸鄠€器官及系統(tǒng)，主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（結(jié)節(jié)性改變）、皮膚（血管纖維瘤、鯊魚皮斑、葉狀白斑）、心臟（心肌橫紋肌瘤）、腎臟（錯構(gòu)瘤、腎細胞癌）、視網(wǎng)膜（視網(wǎng)膜晶體瘤）、肝、肺及骨骼等?；颊叱＞哂小捌ぶ倭?、智力障礙及癲癇”三聯(lián)征[10]。其中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學改變常表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)增生性硬化，常見于大腦皮層基底節(jié)和腦組織內(nèi)：腦內(nèi)鈣化結(jié)節(jié)常位于腦室管膜下，多發(fā)的腫瘤樣結(jié)節(jié)致腦室表面不平，可突出于腦室內(nèi)，外觀呈“燭淚樣”改變。血清鈣、磷及甲狀旁腺素水平均正常[11]。本病例結(jié)合病史、查體及輔助檢查，可基本排除本病。③Fahr?。河址Q特發(fā)性家族性基底節(jié)鈣化（idiopathic basal ganglia calcification，IB），發(fā)病有家族傾向，該病屬于常染色體顯性或隱性遺傳疾病，少數(shù)為性染色體遺傳的疾病，其致病基因位點存在多態(tài)性[12]，亦有患者出現(xiàn)16號或18號環(huán)形染色體[13]。Fahr病的臨床癥狀多種多樣，一般呈進行性發(fā)展主要為運動障礙和認知精神障礙，表現(xiàn)為進行性精神障礙、癡呆、癲癇發(fā)作、頭痛等[14]。青少年好發(fā)，以蒼白球、尾狀核、基底節(jié)、下丘腦、小腦齒狀核及皮層下對稱性鈣質(zhì)沉著為特征。其診斷標準為：檢查雙側(cè)對稱性基底節(jié)鈣化；無甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)；實驗室檢查血清鈣磷在正常范圍；腎小管對甲狀旁腺素反應(yīng)功能正常；有遺傳學依據(jù)及明顯的家族性發(fā)病傾向依據(jù)；無感染中毒及代謝性疾病記載[15]。本病例血清鈣磷在正常范圍，無手足抽搐。本病例結(jié)合病史、查體及輔助檢查，可基本排除本病。④Kartagener綜合征：該綜合征為原發(fā)性纖毛運動障礙的亞型，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，在血緣關(guān)系家族結(jié)婚人群中有20%～30%的高發(fā)生率[16]。臨床表現(xiàn)為支氣管擴張、副鼻竇炎、全內(nèi)臟反位三聯(lián)征，可以單一臨床表現(xiàn)發(fā)病[17]。⑤非家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化：目前認為非家族特化性基底節(jié)鈣化與Fahr病完全不同[18]。其發(fā)生與動脈硬化密切相關(guān)，鈣化多發(fā)生在小動脈和毛細血管周圍[19]。常見的臨床表現(xiàn)有頭痛頭暈、惡心嘔吐、智力下降、眼震、抽搐、錐體外系癥狀等，通常不伴有血鈣、血磷水平變化[20]。本病例結(jié)合病史、查體及輔助檢查，可基本排除本病。⑥生理性鈣化：絕大多數(shù)出現(xiàn)在40歲以上，CT和呈MRI上可表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)對稱性的鈣化，但患者無神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)且鈣化灶較小。此外，Klinefelter綜合征，特發(fā)性甲狀旁腺功能減退、假性甲狀旁腺功能減退、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能減退、腦炎、產(chǎn)傷、新生兒缺血缺氧性腦病、理化因素、鉛中毒、放療后、腦囊蟲病、線粒體腦肌病、碳酸酐酶缺乏癥、巨細胞包涵體病、Cockayne綜合征等疾病均可并發(fā)腦內(nèi)鈣化[21]。

綜上所述，腦內(nèi)多發(fā)鈣化原因多樣，臨床工作過程中需詳細查體，并完善相關(guān)輔助檢查，經(jīng)多科室聯(lián)合治療明確病因并給予準確治療。

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（收稿日期：2018-04-17 本文編輯：蘇 暢）