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鹽酸普拉克索藥物合成工藝改進方法探究

2018-09-12 10:08代德財
關鍵詞:改進

代德財

【摘要】在進行合成鹽酸普拉克索的過程中要對它的制作工藝實施進一步的完善和優(yōu)化。它要求在合成的過程中將(S)-2,6-二氨基-4,和5,6,7-四氫苯并噻唑來當做制作的原料,使用CH3CH2CHO/NaBH4來對需要的材料進行還原,緊接著使用丙酮再進行成鹽的步驟,通過使用一些對應的藥物進而合成鹽酸普拉克索。除了這種方法,還可以通過對使用材料的種類、使用材料的用量、出現(xiàn)藥物反應所需要的時間進行的大量的實驗,通過實驗所得到的化合物需要經(jīng)過1H-NMR,13C-NMR,和MS來進行確定,研究的結果表明吸收的速率達到了57.3%。得到的結論是:這種加工方法與傳統(tǒng)的鹽酸普拉克索的合成工藝相比較,這種方式縮短了反應所需要的時間,并且提高了藥效,所以非常適合在工業(yè)的生產(chǎn)中使用。本文分析了鹽酸普拉克索的合成路線,并且提出了一些改進方法。

【關鍵詞】鹽酸普拉克索;合成工藝;改進

【中圖分類號】R742.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.20..01

鹽酸普拉克索是德國的一個公司研制并且進行生產(chǎn)的藥劑,在1997年于美國上市,2007年在中國上市,對于治療帕金森病十分的有效。它與左旋多巴、卡比多巴等這些其他的藥物相比較,它對多巴胺的神經(jīng)有保護作用比其他的藥物效果好,它可以單獨的使用或者與左旋多巴進行聯(lián)合使用,可以用于治療早起的帕金森病人。目前在全球的帕金森病人已經(jīng)超過了500萬,帕金森病會導致人們產(chǎn)生腦血管病和癲癇癥,對神經(jīng)系統(tǒng)的損害非常大。帕金森病在中老年人群中比較常見,而且這種病的患病率會隨著年齡的增長而增長,因此,為了治療這種疾病,醫(yī)學方面進行了很多的研究。鹽酸普拉克索被稱為(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氫-6-丙胺基苯并噻唑二鹽酸鹽一水混合物。鹽酸普拉克索在治療帕金森病的臨床試驗中起到了很大的效果,對治療晚期帕金森病患者的時候也有很大的作用,這種藥物可以減少帕金

森病對神經(jīng)的的傷害,對病人的病情起到很大的緩解作用。

1 鹽酸普拉克索藥物進行合成的路線

鹽酸普拉克索的合成有很多種方法,并且在很多的合成方法中都與(S)-(2)-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑(2)有很大的聯(lián)系,合成鹽酸普拉克索有三種方法。第一種是使用化合物2來作為原料,在用THF作為溶劑,與丙酸酐發(fā)生一些反應這樣就可以得到(S)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑,然后在于NaBH4/BF3乙醚進行反應,最后再得到鹽酸普拉克索堿,這些過程完成以后再使用氯化氫氣體來得到化合物1。第二種方法是使用化合物2來當做原料,在DMF的溶液中把它與一些其他的溶液充分的反應獲得希弗堿,然后在得到的溶液當中加入三乙酰氧基硼氫化鈉來還原,最后再使用一種特別的方法進而得到鹽酸普拉克索。第三種方法就是使用化合物2來當做原料,在DMF的溶劑中和正丙醛進行反應來得到希弗堿,然后在使用硼氫化鈉得到鹽酸普拉克索,等著這些操作完成之后在乙醚溶液中可以得到化合物1。這些方法可以進行適當?shù)母倪M,具體的操作是:使用(S)-(2)-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑(2)來作為原料,對引起反應的溶劑做出一些改變,使用甲醇來替換DMF,這樣一來甲醇與正丙醛反應就會得到亞胺,然后在通過NaBH4的還原作用對其進行還原,最后再丙酮中加入濃鹽酸就可以得到鹽酸普拉克索。這種方法需要在高溫的環(huán)境下進行,雖然這種方法會產(chǎn)生很多的雜質(zhì),但是這種生產(chǎn)方式可以適當?shù)慕档头磻臏囟?,并且在這個過程中可以對正丙醛的滴加速度做出改變,這樣可以增加溶液的純度,使收率上升很多。

2 怎樣對工藝條件進行改進

通過對S)-(2)-2,6-二氨基-4,5,6,7,-四氫苯并噻唑(2)的研究,然后再經(jīng)過一系列的處理,得到2-氨基-6-乙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑,之后對其進行保護和拆分?,F(xiàn)在的工藝水平并沒有的到很大的進展,在鹽酸普拉克索藥物的工藝加工過程中通過對一些藥物的使用量、反應所需要的時間、反應所需要的溫度來進行研究,比較收獲產(chǎn)物的純度和收率來找出最好的工藝條件。

2.1 優(yōu)化投料的計量和發(fā)生反應的時間

在進行正丙醛和化合物2的研究后,當兩種物質(zhì)的量的比值達到1:3:1過著1:5:1的時候,所得產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率并沒有出現(xiàn)差距。最終,將正丙醛和化合物2的用量保持在1:5:1的時候效果最好。在這種情況下增加反省的時間并不會對收率和純度造成影響。

2.2 控制溶劑的使用和反應所需要的溫度

利用HPLC法進行檢測,通過氯仿、DMF和甲醇等溶劑來進行反應,在經(jīng)過大量的研究發(fā)現(xiàn)之后,甲醇是最好的溶劑。并且在大量的研究發(fā)現(xiàn)中,隨著反應過程中溫度的下降,會導致最后的產(chǎn)物的質(zhì)量和外觀發(fā)生變化,在-10度到-15度之間是最適合的溫度,在這個溫度下,得到產(chǎn)物的質(zhì)量最高。

3 結束語

經(jīng)過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)甲醇是最好的溶劑,當甲醇作為溶劑選擇最佳的工藝條件,把正丙醛和化合物2的用量控制在1:5:1的比例。并且正丙醛和硼氫化鈉在反應過程中的溫度是-10度和-15度,這個工藝路線使用的材料非常簡單,并且這種方法更加快捷,提升了鹽酸普拉克索的收率,非常適合在應用于工業(yè)中生產(chǎn),在未來工業(yè)上的應用前景十分廣泛。

參考文獻

[1] 王天宇,胡 張,汪 英.鹽酸普拉克索藥物合成工藝改進[J].心理醫(yī)生,2017,23(30).

[2] 戈文蘭,張根元.鹽酸普拉克索緩釋微丸膠囊的制備及有關物質(zhì)檢測[J].中國藥房,2016,27(31):4433-4435.

本文編輯:吳宏艷

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