馬力 時(shí)俊鋒 童寧

摘 要 目的：為紫杉醇類藥物的臨床使用提供參考。方法：以“紫杉醇”“多西紫杉醇”“不良反應(yīng)”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Adverse reaction”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2007-2017年在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對紫杉醇類藥物引起不良反應(yīng)的類型、影響因素和相關(guān)機(jī)制等進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)418篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。紫杉醇類藥物引起的不良反應(yīng)累及不同系統(tǒng)和器官，如血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件。最為常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制、過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性；其他不良反應(yīng)如心臟毒性、肝毒性、胃腸道不良反應(yīng)等發(fā)生率較低。劑量因素、藥物的相互作用、患者的病理生理狀態(tài)、基因多態(tài)性等是紫杉醇類藥物引起不良反應(yīng)的影響因素。其中，劑量因素是引起紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的最主要因素，其不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度在高劑量下較為顯著。因此，個(gè)體化用藥、嚴(yán)格控制劑量、血藥濃度監(jiān)測在紫杉醇類藥物使用中的意義重大。引起紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制主要包括溶劑影響和細(xì)胞毒性，采用脂質(zhì)體包裹紫杉醇等方法可增加其溶解度從而有效降低溶劑引起的過敏反應(yīng)；增加藥物靶向性，提高其在腫瘤組織中的濃度可降低其因無選擇性的細(xì)胞毒性而造成的不良反應(yīng)。目前針對紫杉醇類藥物不良反應(yīng)所做的改善仍然有限，今后需深入研究其不良反應(yīng)機(jī)制及其藥動(dòng)學(xué)，增強(qiáng)其藥物溶解性和腫瘤組織靶向性研究。

關(guān)鍵詞 紫杉醇；多西他賽；不良反應(yīng)；機(jī)制；臨床表現(xiàn)；影響因素

中圖分類號 R979.1+9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-3014-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.30

紫杉醇類藥物是指紫杉醇及其衍生物，是一類具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，主要作用于細(xì)胞微管，抑制細(xì)胞的分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。臨床常用的紫杉醇類藥物主要包括紫杉醇注射液、紫杉醇半合成衍生物多西紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇等不同劑型藥物，這些藥物在肺癌、乳腺癌和卵巢癌等癌癥的治療中被廣泛應(yīng)用。紫杉醇類藥物的抗腫瘤作用與其劑量密切相關(guān)，隨著血藥濃度的升高，藥物的抗腫瘤作用會(huì)增強(qiáng)，但藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也會(huì)顯著升高[2-3]。為了給紫杉醇類藥物的安全合理使用提供參考，筆者以“紫杉醇”“多西紫杉醇”“不良反應(yīng)”“Paclitaxel”“Docetaxel”“Adverse reaction”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2007-2017年在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)418篇，其中有效文獻(xiàn)52篇。現(xiàn)對紫杉醇類藥物引起不良反應(yīng)的類型、影響因素和相關(guān)機(jī)制等進(jìn)行論述。

1 不良反應(yīng)的分類和發(fā)生情況

紫杉醇類藥物引起的不良反應(yīng)累及不同系統(tǒng)和器官，如血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件。

1.1 血液系統(tǒng)

骨髓抑制是紫杉醇類藥物引起的最為常見的不良反應(yīng)，主要類型為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和紅細(xì)胞減少，骨髓抑制的發(fā)生與紫杉醇類藥物的血藥濃度均有相關(guān)性。骨髓抑制在患者中出現(xiàn)的頻率約為80%，其中中性粒細(xì)胞減少最為常見，發(fā)生率可達(dá)65%[4]；血小板減少和紅細(xì)胞減少較少見，主要表現(xiàn)為貧血，多發(fā)生于給藥后8～10 d[5]。多西紫杉醇相對于其他紫杉醇類藥物的骨髓抑制不良反應(yīng)更大。研究[6]顯示，多西紫杉醇無論聯(lián)合用藥或是單用均會(huì)引起無臨床感染癥狀和細(xì)菌學(xué)證據(jù)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，卵巢癌單獨(dú)使用多西紫杉醇引起該癥狀的可能性為33%。出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的患者存在很高的感染風(fēng)險(xiǎn)，因此需要進(jìn)行及時(shí)抗感染治療。紫杉醇類藥物對未成熟造血細(xì)胞的損害被證實(shí)是可逆性的，因此可通過給予粒細(xì)胞集落刺激因子或縮短輸液時(shí)間至3 h等方法減少其發(fā)生率[7]。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)

按美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）3.0版來評價(jià)紫杉醇類藥物的神經(jīng)毒性[8]。多項(xiàng)臨床研究[8]表明，大約50%～70%的患者在使用紫杉醇的治療周期中出現(xiàn)劑量依賴性的外周神經(jīng)毒性，包括感覺異常、灼熱感、指端麻木、觸覺減弱和肌肉關(guān)節(jié)疼痛，其毒性反應(yīng)一般出現(xiàn)于用藥后24～72 h，持續(xù)時(shí)間從數(shù)日到數(shù)月不等。紫杉醇類藥物所致的神經(jīng)毒性比較常見，難以防止，但大多為可逆性損傷。一項(xiàng)時(shí)長為13年的隨訪研究[9]表明，紫杉醇類藥物所致的神經(jīng)毒性預(yù)后較好，約14%患者的相關(guān)癥狀在化療結(jié)束或中斷后數(shù)月內(nèi)即會(huì)消失。所以，對于輕度的神經(jīng)毒性癥狀一般不采用藥物治療，而中、重度神經(jīng)毒性一般采用神經(jīng)生長因子等來減輕相關(guān)癥狀。

1.3 心血管系統(tǒng)

臨床上大多數(shù)心臟不良反應(yīng)是通過監(jiān)測心電圖、超聲心動(dòng)圖或心肌損傷血清標(biāo)志物來證實(shí)。按常見不良反應(yīng)事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版來評價(jià)紫杉醇類藥物的心臟毒性[10]。一項(xiàng)研究[11]顯示，紫杉醇類藥物使用后出現(xiàn)的心臟不良反應(yīng)主要包括心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過速、心包炎、心肌缺血和束支傳導(dǎo)阻滯，但這些不良反應(yīng)多具有自限性，在用藥結(jié)束后可自行恢復(fù)。其中，心律失常以心動(dòng)過緩和心傳導(dǎo)障礙為主。嚴(yán)重心臟毒性的發(fā)生率較低，在紫杉醇注射液抗癌治療中，4、5級心臟毒性事件的發(fā)生率約為0.5%，發(fā)生率最高的是無癥狀心動(dòng)過緩，并且有心臟病史或心臟危險(xiǎn)因素的患者發(fā)生率明顯高于無危險(xiǎn)因素的患者[11]。另一項(xiàng)研究[11]顯示，心臟毒性的發(fā)生率約為14%，其中多為無癥狀的心動(dòng)過緩，只有少數(shù)為室性心律失?；蛐膫鲗?dǎo)阻滯。國內(nèi)相關(guān)研究表明[11]，紫杉醇類藥物引起心律失常的發(fā)生率為2.7%，心電圖異常的發(fā)生率低于5%。若患者患有器質(zhì)性心臟病，如先天性心臟病、冠心病、高血壓性心臟病等，使用紫杉醇類藥物發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯的幾率明顯高于無器質(zhì)性心臟病患者[11]。

1.4 消化系統(tǒng)

1.4.1 肝毒性 紫杉醇類藥物進(jìn)入人體循環(huán)后，主要經(jīng)肝代謝，少量經(jīng)腎清除，故肝毒性也是使用該藥物時(shí)不可忽視的一部分。肝毒性主要表現(xiàn)為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶的輕微上升。一項(xiàng)大鼠實(shí)驗(yàn)[12]表明，當(dāng)紫杉醇血藥濃度達(dá)到28.5 ?g/mL時(shí)，可以誘導(dǎo)體外正常肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和壞死。

1.4.2 消化道反應(yīng) 消化道反應(yīng)為臨床常見的不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘、食欲下降、腹瀉、黏膜炎、口腔炎、胃炎等，多為輕、中度，通常出現(xiàn)在用藥后30 min[13]?；颊咴谑褂米仙即碱愃幬锴翱深A(yù)先使用雷尼替丁等藥物緩解消化道癥狀，也可以選擇在預(yù)防治療時(shí)使用5-羥色胺3受體拮抗藥（如格拉司瓊、昂丹司瓊）以緩解癥狀。

1.5 皮膚及其附件

1.5.1 過敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)是紫杉醇類藥物的另一種常見的不良反應(yīng)，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為輕度過敏反應(yīng)、重度過敏反應(yīng)和過敏性休克。據(jù)研究[14]顯示，國外報(bào)道的紫杉醇類藥物致過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%；國內(nèi)報(bào)道的紫杉醇類藥物致過敏反應(yīng)發(fā)生率為11%～20%，其中重度過敏反應(yīng)的發(fā)生率大約為2%。輕度過敏反應(yīng)的常見表現(xiàn)為皮疹、皮炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和發(fā)熱。重度過敏反應(yīng)的常見表現(xiàn)為心慌、心悸、低血壓、胸悶、支氣管痙攣和呼吸困難。過敏性休克較少見，主要表現(xiàn)為口唇發(fā)紺、大汗淋漓、面色蒼白、煩躁不安、心率加快、喉頭水腫、四肢發(fā)冷、四肢肌肉強(qiáng)直、呼吸停止、無法測得血壓等，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡[15]。一項(xiàng)關(guān)于多西紫杉醇不良反應(yīng)的研究[16]顯示，多西紫杉醇所致過敏反應(yīng)常發(fā)生在開始滴注的幾分鐘內(nèi)，發(fā)生率約為26%。另一項(xiàng)關(guān)于紫杉醇注射液致過敏反應(yīng)的文獻(xiàn)分析[17]顯示，在79例患者中，62例患者過敏反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間出現(xiàn)在靜脈滴注給藥后的10 min內(nèi)，其中靜脈滴注給藥后的5 min內(nèi)出現(xiàn)重度過敏反應(yīng)16例、過敏性休克36例，提示過敏反應(yīng)為速發(fā)性。

1.5.2 皮膚毒性 皮膚毒性為紫杉醇類藥物不良反應(yīng)中較少見的一種，主要表現(xiàn)為手、足部廣泛分布的紅斑，少數(shù)見于臀部、臉部、胸部，可出現(xiàn)瘙癢和疼痛。一項(xiàng)院內(nèi)多西紫杉醇不良反應(yīng)報(bào)告分析[18]顯示，在124例不良反應(yīng)報(bào)告中，皮膚毒性發(fā)生7例，僅占5.65%。另一項(xiàng)研究[6]顯示，多西紫杉醇所致的皮膚毒性傾向于發(fā)生在既往皮膚受到過損害（如光損害）的患者中。

1.5.3 脫發(fā) 脫發(fā)的發(fā)生率與紫杉醇類藥物血藥濃度有關(guān)，當(dāng)患者使用紫杉醇的劑量超過200 mg/m2時(shí)，脫發(fā)的發(fā)生率為100%[5]。絕大多數(shù)的脫發(fā)是暫時(shí)性脫發(fā)，患者停藥后1～2個(gè)月內(nèi)一般可恢復(fù)。

1.6 其他

1.6.1 體液潴留 體液潴留是多西紫杉醇區(qū)別于其他紫杉醇類藥物的特有不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為外周性水腫、腹水、胸腔積液、心包積液及體質(zhì)量增加等。體液潴留不良反應(yīng)的發(fā)生與患者接受多西紫杉醇的累積劑量有關(guān)，這種不良反應(yīng)一般是可逆的[6]。研究[6]顯示，體液潴留常發(fā)生于使用多西紫杉醇化療4～5周期后，在給藥前連續(xù)服用3～5 d的低劑量糖皮質(zhì)激素能減少和抑制體液潴留的發(fā)生，但其發(fā)生率仍高達(dá)33%～65%[19]。

1.6.2 肌肉關(guān)節(jié)疼痛 肌肉關(guān)節(jié)疼痛也是紫杉醇類藥物不良反應(yīng)中常見的一種[20]，疼痛部位以雙下肢，尤其是膝蓋以下部位為主，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)雙上肢疼痛，極少數(shù)患者會(huì)波及脊柱、關(guān)節(jié)乃至全身[21]，疼痛通常發(fā)生于給藥后2～3 d。據(jù)研究[22]統(tǒng)計(jì)，肌肉關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)生率約為55%，有少量患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛，一般數(shù)天內(nèi)可恢復(fù)。

2 影響因素

紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生由多種因素影響，包括藥物本身因素和患者因素，筆者根據(jù)所查閱文獻(xiàn)，將影響其不良反應(yīng)發(fā)生的因素具體分為劑量因素、藥物相互作用以及患者病理、生理狀態(tài)和基因多態(tài)性四個(gè)方面闡述。

2.1 劑量因素

相關(guān)研究[22]顯示，紫杉醇的劑量達(dá)到275 mg/m2時(shí)，約80%的患者發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制，當(dāng)藥物劑量達(dá)到200 mg/m2以上時(shí)，絕大多數(shù)病例均能觀察到神經(jīng)毒性，同時(shí)患者脫發(fā)的發(fā)生率為100%。另一項(xiàng)研究[3]顯示，相同劑量的紫杉醇用于患有卵巢癌的不同患者，用藥后24 h的血藥濃度較高者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率相對較高，說明監(jiān)測紫杉醇類藥物的血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥在紫杉醇類藥物化療中具有重要意義。

2.2 藥物相互作用

相關(guān)研究[16]表明，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用紫杉醇和多柔比星聯(lián)合化療時(shí)更易發(fā)生充血性心力衰竭，紫杉醇與多柔比星聯(lián)合使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致組織和血漿中多柔比星和其毒性代謝性產(chǎn)物增加，當(dāng)快速靜脈輸入多柔比星和紫杉醇，或者快速輸注紫杉醇時(shí)，可能導(dǎo)致心臟毒性增強(qiáng)。另一項(xiàng)研究[23]顯示，細(xì)胞色素P450（CYP）酶在紫杉醇的代謝中起主要作用，目前已經(jīng)確認(rèn)CYP2C8參與紫杉醇在體內(nèi)的羥基化代謝。在臨床使用時(shí)，若與具有CYP2C8酶抑制作用的藥物合并使用，則可增加紫杉醇的血藥濃度，提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。充分考慮紫杉醇類藥物的藥動(dòng)學(xué)特征，注意代謝性相互作用對相關(guān)藥物不良反應(yīng)的影響，也是控制該類藥物不良反應(yīng)的有效方法。

2.3 患者病理、生理狀態(tài)

一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌患者紫杉醇注射液化療的不良反應(yīng)分析[24]顯示，在326例使用紫杉醇注射液的乳腺癌患者中發(fā)生不良反應(yīng)的有129例，60周歲以上患者147例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的有61例，占發(fā)生不良反應(yīng)患者的47.29%；另有研究[25]顯示，年齡較大的患者（70周歲以上）使用紫杉醇比年輕患者（60周歲以下）更易罹患周圍神經(jīng)病變。另一項(xiàng)研究[26]表明，當(dāng)患者自身存在心臟危險(xiǎn)因素，如冠心病時(shí)，使用紫杉醇引起心律失常和心肌酶譜異常的發(fā)生率為37.3%，明顯高于無心功能異常患者（15.3%）。此外，既往接受過化療或者在既往化療中出現(xiàn)過神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者也更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變且病變更加嚴(yán)重[25]。由此可見，充分評估患者的生理狀態(tài)，綜合考慮患者的年齡和基礎(chǔ)疾病，也是降低紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的重要方式。

2.4 基因多態(tài)性

一項(xiàng)研究[3]表明，攜帶多態(tài)性CYP3A5*3變異基因型患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少、惡心、嘔吐和腹瀉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)相對正常人群而增加，證實(shí)了CYP3A5*3的多態(tài)性影響了藥物的代謝。另一項(xiàng)研究[27]顯示，每個(gè)CYP2C8*3等位基因可使使用紫杉醇類藥物患者罹患2級以上神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍?？梢姡曰?yàn)閷?dǎo)向的紫杉醇類藥物化療和個(gè)體化用藥也是降低該類藥物不良反應(yīng)的有效方式。

3 相關(guān)機(jī)制

關(guān)于紫杉醇類藥物所引起不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚存在不明確的部分，筆者根據(jù)所查閱文獻(xiàn)，將其發(fā)生機(jī)制分為細(xì)胞毒性以及溶劑影響兩個(gè)方面闡述。

3.1 細(xì)胞毒性

相對于其他抗腫瘤藥物，紫杉醇類藥物有其獨(dú)特的抗腫瘤機(jī)制，主要通過促使和誘導(dǎo)微管蛋白聚合成微管的解聚，導(dǎo)致微管束的排列異常，形成星狀體，使細(xì)胞不能形成紡錘體，抑制了細(xì)胞的有絲分裂和繁殖[28]。這種抗有絲分裂作用通常還會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷，引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可能參與的機(jī)制有：（1）神經(jīng)纖維傳導(dǎo)阻滯和脫髓鞘病變；（2）影響了神經(jīng)元外周神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元的功能障礙[28]。

3.2 溶劑因素

過敏反應(yīng)是使用紫杉醇注射液最常見到的不良反應(yīng)之一，而其發(fā)生機(jī)制與紫杉醇注射液的配制溶劑密切相關(guān)。紫杉醇為親脂性藥物，難溶于水，目前臨床所使用的紫杉醇注射液溶劑為聚氧乙基代蓖麻油-無水乙醇（50 ∶ 50，V/V）[11]。聚氧乙基代蓖麻油為一種抗原物，進(jìn)入機(jī)體后可刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫球蛋白E，并黏附于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上引起細(xì)胞滲透性增加，釋放組胺等生物活性物質(zhì)，生物活性物質(zhì)作用于心血管、平滑肌和外分泌腺，引起患者血壓下降、心率加快、毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生[11]。紫杉醇脂質(zhì)體通過使用卵磷脂等材料包裹紫杉醇以改善其溶解性，從而可降低過敏反應(yīng)。研究[29-31]顯示，與常規(guī)紫杉醇比較，紫杉醇脂質(zhì)體有效率與疾病控制率無明顯差異，但在致骨髓抑制、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等不良反應(yīng)方面相對較輕。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以納米微粒白蛋白為載體，不需要使用特殊溶劑，并且在腫瘤組織內(nèi)部產(chǎn)生更高的紫杉醇局部濃度，在提高了療效的同時(shí)降低了不良反應(yīng)的發(fā)生[32-33]。

4 結(jié)語

在紫杉醇類藥物引起的不良反應(yīng)中，最為常見的是骨髓抑制、過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性，其中過敏反應(yīng)為速發(fā)性，如不及時(shí)予以處理可能影響患者生命健康。其他不良反應(yīng)如心臟毒性、肝毒性、胃腸道不良反應(yīng)等發(fā)生率較低，多為可逆性損傷，用藥前予以相應(yīng)預(yù)處理可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。劑量因素是引起紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的最主要因素，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)與紫杉醇的血藥濃度相關(guān)。與其他藥物的相互作用、患者病理生理狀態(tài)以及患者的基因多態(tài)性也在紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生中起到重要作用。因此，個(gè)體化用藥、嚴(yán)格控制劑量、血藥濃度監(jiān)測在紫杉醇類藥物使用中的意義重大。引起紫杉醇類藥物不良反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制主要包括溶劑影響和細(xì)胞毒性，采用脂質(zhì)體包裹紫杉醇等方法可增加其溶解度從而有效降低溶劑引起的過敏反應(yīng)；增加藥物靶向性，提高其在腫瘤組織中的濃度可降低其因無選擇性的細(xì)胞毒性而造成的不良反應(yīng)。綜上所述，紫杉醇類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度在高劑量下較為顯著，目前針對其不良反應(yīng)所做的改善仍然有限，對該類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制的研究尚不全面。今后應(yīng)繼續(xù)深入研究紫杉醇類藥物不良反應(yīng)機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)，通過研發(fā)新型藥物載體或基因?qū)蛐退幬?，增?qiáng)其藥物溶解性和腫瘤組織靶向性，進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生的頻率和程度。

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（收稿日期：2018-03-01 修回日期：2018-08-31）

（編輯：余慶華）