邊妍 潘蕓蕓 陳吉生

摘 要 目的：系統評價硫酸氫氯吡格雷片仿制藥對比原研藥治療冠心病的療效、安全性與經濟性，為臨床治療提供循證參考。 方法：計算機檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普網和萬方數據，檢索時限均為2008年1月-2018年3月，收集硫酸氫氯吡格雷片仿制藥（試驗組）對比原研藥（對照組）治療冠心病療效（血小板聚集率、臨床有效率）、安全性（主要心血管不良事件發(fā)生率、不良反應發(fā)生率）和經濟性的隨機對照試驗（RCT），對符合納入標準的臨床研究進行資料提取和質量評價后，采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入26項RCT，合計3 058例患者。Meta分析結果顯示，兩組患者血小板聚集率變化值[WMD=0.58，95%CI（-0.35，1.51），P=0.22]、臨床療效[OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]、主要心血管不良事件發(fā)生率[OR=0.97，95%CI（0.63，1.47），P=0.87]與不良反應發(fā)生率[OR=1.15，95%CI（0.78，1.70），P=0.49]比較，差異均無統計學意義。在成本-效果比上，試驗組較對照組具有明顯優(yōu)勢（仿制藥A、B與原研藥臨床療效的成本-效果比分別為3 014.70、2 417.41、5 692.98；主要心血管不良事件的成本-效果比分別為3 006.21、2 410.66、5 760.24）。結論：硫酸氫氯吡格雷片仿制藥與原研藥的療效、安全性均相當，且仿制藥具有明顯經濟學優(yōu)勢。

關鍵詞 氯吡格雷；仿制藥；波立維；冠心病；療效；安全性；經濟性；Meta分析

中圖分類號 R972+.6 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2980-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.23

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy， safety and economy of generic Clopidogrel hydrogen sulphate tablets versus original drug in the treatment of coronary heart disease （CHD）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CBM， CJFD， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about the efficacy （platelet aggregation rate， clinical response rate）， safety （incidence of main cardiac adverse event， incidence of ADR） and economy of generic Clopidogrel hydrogen sulphate tablets （trial group） versus original drug （control group） in the treatment of CHD were collected from Jan. 2008-Mar. 2018. After quality evaluation and information extraction of clinical studies which met inclusion criteria， RevMan 5.3 statistical software was used for Meta-analysis. RESULTS： Totally 26 RCTs were enrolled， involving 3 058 patients. Results of Meta-analysis showed there were no statistical significance in the change of platelet aggregation rate [WMD=0.58，95%CI（-0.35，1.51），P=0.22]， clinical response rate [OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]， the incidence of main cardiac adverse event [OR=0.97，95%CI（0.63，1.47），P=0.87] or the incidence of ADR [OR=1.15，95%CI（0.78，1.70），P=0.49] between 2 groups. The cost-effectiveness ratio of trial group had obvious advantages， compared with control group （cost-effectiveness ratio of generic drug A and B with original drug for clinical efficacy were 3 014.70， 2 417.41， 5 692.98； cost-effectiveness ratio of main cardiac adverse events were 3 006.21， 2 410.66， 5 760.24）. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy and safety of generic Clopidogrel hydrogen sulphate tablets are similar to those of original drug， but generic drug has obvious economy advantage.

KEYWORDS Clopidogrel； Generic drug； Plavix； Coronary heart disease； Efficacy； Safety； Economy； Meta-analysis

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q“冠心病”）是冠狀動脈血管發(fā)生粥樣硬化性狹窄或阻塞，形成血栓，造成冠狀動脈供血不足，心肌缺血、缺氧或壞死的一種心臟病[1]。 冠心病在發(fā)達國家和部分發(fā)展中國家都是常見病、多發(fā)病，我國現有心血管疾病患者至少2.9億人，每年約有350萬人死于心血管疾病，死亡例數居各疾病之首[2]。

血小板在冠心病的發(fā)生與發(fā)展中有十分重要的作用。對患者進行抗血小板治療可明顯降低心血管不良事件的發(fā)生率。氯吡格雷是噻吩吡啶類衍生物，通過選擇性地與血小板表面的腺苷酸環(huán)化酶偶聯的二磷酸腺苷（ADP）受體結合，從而抑制纖維蛋白原與其血小板受體GP Ⅱb/Ⅲa結合，抑制血小板聚集與血栓形成，降低冠心病患者心血管事件的發(fā)生率[3]。冠心病患者需長期服用抗血小板藥物，而硫酸氫氯吡格雷片原研藥價格昂貴，顯著增加了患者的經濟負擔。多個國家均有本國生產的硫酸氫氯吡格雷片的仿制藥，從而減輕國內冠心病患者用藥經濟負擔[4-5]。但仿制藥的療效與安全性一直為醫(yī)師與患者所質疑，2016年2月6日，國務院辦公廳印發(fā)《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，意見明確[4]：“化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價”。本研究對國內外相關仿制藥氯吡格雷與原研藥進行系統評價，用真實世界的數據來評估其是否真正達到臨床一致性，為目前原研藥和仿制藥的爭論提供參考依據，以及為臨床治療提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），語種限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 ①冠心病患者，其診斷標準符合《臨床冠心病學》[1]中冠心病診斷標準的要點；②非ST段抬高性心肌梗死患者；③不穩(wěn)定型心絞痛患者，冠狀動脈狹窄低于50%。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予硫酸氫氯吡格雷片仿制藥。對照組患者給予硫酸氫氯吡格雷片原研藥（商品名：波立維）。

1.1.4 結局指標 ①血小板聚集率（ARP）變化值；②臨床療效；③主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率；④不良反應發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①6個月內有心源性休克者；②出現藥物禁忌證者。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普網和萬方數據，檢索時限均為2008年1月-2018年3月。中文檢索詞包括“仿制氯吡格雷/國產氯吡格雷”“原研氯吡格雷/波立維”“冠心病/不穩(wěn)定型心絞痛/心肌梗死/急性冠脈綜合征/缺血性心肌病/非ST段抬高性心肌梗死/ST段抬高性心肌梗死”；英文檢索詞包括“Clopidogrel/plavix”“Generic clopidogrel”“Coronary heart disease/angina/myocardial infarction/acute coronary syndrome/non- ST-segment elevation myocardial infarctione/ST-segment elevation myocardial infarction”。同時，手工檢索相關文獻的參考文獻以獲得相關研究。

1.3 資料提取和質量評價

對納入文獻的方法學質量評價采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評價工具進行[6]，具體內容包括：隨機方法，分配隱藏，對研究對象、研究結果測量者、治療方案實施者采用盲法，完整的結果數據（包括干預前基線水平值以及干預后效應參數值、失訪與退出等情況），安全性問題是否報道，其他偏倚來源。針對每項納入研究均作出“是”“否”“不清楚”的評價判斷。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如有分歧根據第三方意見達成一致。

1.4 統計學方法

對納入的研究進行異質性檢驗，當結果不存在異質性時（P>0.1或I 2<25%），采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析。用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，連續(xù)變量采用加權均數差（WMD）、分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

按照相應檢索式進行檢索，共檢索到文獻135篇，剔除重復發(fā)表的文獻后，閱讀文獻題目和摘要排除研究對象不符合的文獻，最終納入26篇文獻[7-32]，包含26項RCT，3 058例患者，其中21項研究[7-25，27-28]采用仿制藥A（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司），1項研究[26]采用仿制藥B（樂普藥業(yè)股份有限公司），1項研究[29]采用仿制藥C[Egitromb（Egis，Poland）]，2項研究[30-31]采用仿制藥D[Plavitor（Dong-A Pharmaceutical，Seoul，Korea）]，1項研究[32]采用仿制藥E[Osvix（Osveh Pharmaceutical Company，Iran）]。5種仿制藥分別來自不同廠家，其中國內廠家2個、國外廠家3個（波蘭、韓國、伊朗）。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

26 項研究[7-32]均對患者的基線情況進行了報道，均在文中提及了“隨機”，但僅有9項研究[9，15，22-23，25-26，28-29，32]報道了具體的隨機方法（隨機數字表法），26項研究[7-32]均未提及具體的分配隱藏方案；25項研究[7-31]未提及是否對資料收集和分析人員實施盲法方案，1項研究[32]采用雙盲方案；26項研究[7-32]均未報到退出或失訪情況。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 ARP 13項研究[8-11，14，21-22，26-31]報道了ARP，合計 1 220例患者，其中謝文靜等[26]的研究只報道了用藥后的ARP，缺失患者治療前的ARP，文獻[29]和[30]分別報道了用藥前與用藥后8 d、2 h的ARP，而其他研究均報道了用藥后1個月的ARP，故只有10項研究[8-11，14，21-22，27-28，31]，合計974例患者符合Meta分析數據合并標準。各研究間無統計學異質性（P=0.57，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，Meta分析結果顯示，兩組患者ARP變化值比較，差異無統計學意義[WMD=0.58，95%CI（-0.35，1.51），P=0.22]，詳見圖1（圖中Mean Difference即代表WMD）。

2.3.2 臨床療效 7項研究[12-16，19-20]報道了臨床療效，合計661例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.99， I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，Meta分析結果顯示，兩組患者臨床療效比較，差異無統計學意義[OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]，詳見圖2。

2.3.3 MACE發(fā)生率 12項研究[7-8，14，17-18，20-21，23-25，28，32]報道了MACE發(fā)生率，合計1 695例患者。各研究間無統計學異質性（P=1.00，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，Meta分析結果顯示，兩組患者MACE發(fā)生率比較，差異無統計學意義[OR=0.97，95%CI（0.63，1.47），P=0.87]，詳見圖3。

2.3.4 不良反應發(fā)生率 13項研究[7，11，15-16，18-22，26-29]報道了不良反應發(fā)生率，合計1 215例患者。各研究間無統計學異質性（P=0.94，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析，Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統計學意義[OR=1.15，95%CI（0.78，1.70），P=0.49]，詳見圖4。

2.3.5 亞組分析 納入的26項研究中有21項是針對仿制藥A與原研藥對比的研究，仿制藥B、仿制藥C、仿制藥D與仿制藥E均僅納入1～2項研究，無法進行亞組分析，故僅將針對仿制藥A的21項研究進行亞組分析。結果顯示，兩組患者ARP變化值差異無統計學意義[WMD=0.60，95%CI（-0.34，1.53），P=0.21]；臨床療效差異無統計學意義[OR=0.83，95%CI（0.46，1.50），P=0.54]；MACE發(fā)生率差異無統計學意義[OR=1.01，95%CI（0.65，1.57），P=0.96]；不良反應發(fā)生率差異無統計學意義[OR=1.14，95%CI（0.76，1.70），P=0.52]。

2.4 發(fā)表偏倚分析與敏感性分析

以ARP變化值為指標繪制倒漏斗圖，結果研究平均分布兩側，且基本位于95%CI內，結果顯示，無明顯發(fā)表偏倚存在，詳見圖5。

采用不同分析模型、統計分析方法對ARP變化值、臨床療效、MACE發(fā)生率和不良反應發(fā)生率的Meta分析結果進行敏感性分析，應用RevMan 5.3統計軟件變換固定效應模型或隨機效應模型，得到的結果與Meta分析結果基本一致，未發(fā)生反轉，表明Meta分析結果穩(wěn)定。

2.5 成本-效果分析

2.5.1 成本估計 參照Novello S等[33]的成本模型，直接治療成本包括治療藥品成本（Drug）、住院及給藥成本（Hospitalization）、伴隨用藥成本（Concomitant medications）以及處理Ⅲ、Ⅳ級不良反應的成本（Adverse events）。由于硫酸氫氯吡格雷片是口服藥物，且無相應的治療周期，所以無對應的住院及給藥成本。本研究假設研究藥物的不良反應成本、伴隨用藥及實驗室檢查成本均無明顯差異，不計入總成本，故只以藥品成本作為成本評價指標。由于仿制藥C、D、E均未在國內上市，故本研究以仿制藥A、B為例進行分析，藥品參考價格詳見表2（數據來源自廣東省藥品交易中心2017年第四季度的中標價格）。

2.5.2 成本-效果分析 因冠心病患者需長期服用抗血小板藥物，本研究通過計算兩種藥品1年的藥品總成本進行成本-效果分析。結果，仿制藥A、B和原研藥的成本分別為2 777.14、2 226.97、5 314.40 元/年；仿制藥的臨床療效為92.12%，原研藥的臨床療效為93.35%；仿制藥的MACE發(fā)生率為7.62%，原研藥的MACE發(fā)生率為7.74%。結果顯示，以臨床療效和MACE發(fā)生率作為效果指標結果相同，仿制藥組成本-效果比均低于原研藥組，成本-效果分析詳見表3。

3 討論

本研究全面納入了近十年國內外對仿制硫酸氫氯吡格雷片與其原研藥的研究。目前，國內批準上市的仿制硫酸氫氯吡格雷片僅有本研究納入的仿制藥A（3種劑量）與仿制藥B（2種劑量）；國外則有較多各國仿制藥，檢索文獻過程中通過納入排除標準僅篩選出針對仿制藥C、仿制藥D與仿制藥E的4項研究。Meta分析結果顯示，仿制藥硫酸氫氯吡格雷片在ARP、臨床療效、MACE發(fā)生率與不良反應發(fā)生率等方面均與原研藥相當。成本-效果分析結果顯示，無論是以臨床療效還是以MACE發(fā)生率作為效果指標，仿制藥都具有絕對的成本優(yōu)勢，其長期經濟性更好，可作為冠心病患者預防心血管事件發(fā)生的長期用藥選擇。

本次納入的研究在方法學質量上存在一些不足：大部分研究對隨機方法只做簡單的描述為“隨機”，沒有說明隨機序列的產生方式，無法判斷其隨機分配方法是否恰當，容易造成選擇性偏倚。但納入研究均報道了試驗組與對照組基線一致，并且各研究的結局指標一致性較高，所以本次研究結論受其影響較小。

綜上所述，硫酸氫氯吡格雷片仿制藥對比原研藥治療冠心病的療效和不良反應發(fā)生率無明顯差異，且相對價格低廉，可作為冠心病患者預防心血管事件發(fā)生的長期用藥選擇。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

參考文獻

[ 1 ] 徐曉輝.臨床冠心病學[M].天津：天津科學技術出版社，2013：1-3.

[ 2 ] 何曉全，劉梅林.中國冠心病防治策略[J].中國全科醫(yī)學，2015，18（2）：239-240.

[ 3 ] HERBERT JM，SAVI P. P2Y12，a new platelet ADP receptor，target of clopidogrel[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications，2003，3（2）：113-122.

[ 4 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見[EB/OL].[2016-02- 06].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1035/146200.html.

[ 5 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局關于發(fā)布通過仿制藥質量和療效一致性評價藥品的公告（第一批）[EB/OL]. [2017-12-18].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL1756/220787.html.

[ 6 ] 馬捷，劉瑩，鐘來平，等. Jadad量表與Cochrane偏倚風險評估工具在隨機對照試驗質量評價中的應用與比較[J]. 中國口腔頜面外科雜志，2012，10（5）：417-422.

[ 7 ] 夏志榮，俞堅武.波利維和泰嘉在冠心病治療中的療效和經濟學對比分析[J].中國全科醫(yī)學，2011，14（6）：661-663.

[ 8 ] 馬向鴻.等劑量國產和進口氯吡格雷在冠心病治療中的臨床療效觀察[J].醫(yī)學理論與實踐，2016，29（3）：385-386.

[ 9 ] 楊玉恒，孫中華，熊國均，等.等劑量國產與進口氯吡格雷對不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板聚集率及凝血系統影響的等效性研究[J].臨床薈萃，2011，26（9）：748-751.

[10] 龍小怡，黎惠貞.國產和進口硫酸氫氯吡格雷治療冠心病的療效與成本對比[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2015，2（36）：7358.

[11] 熊麗芳.國產和進口硫酸氫氯吡格雷治療冠心病的療效與成本對比[J].醫(yī)藥前沿，2017，7（3）：187-188.

[12] 樊孝娟.國產和進口氯吡格雷在急性冠脈綜合征治療中的成本效果分析[J].中國現代藥物應用，2015，9（23）：173-174.

[13] 姚濤.國產或進口氯吡格雷對高齡不穩(wěn)定型心絞痛患者療效[J].中國醫(yī)學工程，2011，19（5）：128-129.

[14] 季保玉.國產氯吡格雷治療不穩(wěn)定心絞痛的臨床療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2013，34（11）：312-313.

[15] 陳軍.國產氯吡格雷治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（10）：14-15.

[16] 王鋒雷，郭穎慧.國產氯吡格雷治療非ST段抬高急性冠脈綜合征的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（14）：58-59.

[17] 張遠政.國產氯吡格雷治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征的長期療效觀察[J].中國社區(qū)醫(yī)師（醫(yī)學專業(yè)），2011，13（17）：111-112.

[18] 呂留強，李曉波.國產氯吡格雷治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征臨床療效觀察[J].安徽醫(yī)學，2011，32（3）：317-319.

[19] 李營，梁繼存，吳運虎.國產氯吡格雷治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2012，2（24）：73-74.

[20] 夏亞飛，閻姝.國產與進口氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的成本-效果分析[J].中國藥房，2012，23（40）：3801-3803.

[21] 白子良，楊濱，曹慧麗，等.國產和進口硫酸氫氯吡格雷在冠狀動脈支架術后的應用比較[J].中國藥物與臨床，2016，16（8）：1183-1184.

[22] 劉玲.國產與進口硫酸氫氯吡格雷片治療冠心病的臨床療效及經濟學成本分析[J].北方藥學，2017，14（7）：161-162.

[23] 盧春山，周志強，柳景華，等.冠狀動脈支架術后進口氯吡格雷（波立維）與國產氯吡格雷（泰嘉）抗血小板治療的對照研究[J].中國介入心臟病學雜志，2009，17（2）：67-70.

[24] 明付剛.波利維和泰嘉在冠心病治療中的療效對比分析[J].河南醫(yī)學研究，2015，24（12）：124-125.

[25] 申文彬，衛(wèi)世強，馮宏啟，等.國產氯吡格雷聯合通心絡對介入治療術后不良事件的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2018，20（3）：243-246.

[26] 謝文靜.國產與進口氯吡格雷在冠狀動脈介入治療中的效果觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2018，16（4）：20-21.

[27] 張勝利，張令暉.等劑量國產和進口氯吡格雷在經皮冠狀動脈介入治療患者中的療效[J].醫(yī)療裝備，2017，30（8）：149-150.

[28] 張笑冰.國產與進口氯吡格雷治療78例冠心病的療效與藥物經濟學比較[J].中國民康醫(yī)學，2017，29（24）：98-100.

[29] KOMOSA A，SILLER-MATULA JM，KOWAL J，et al. Comparison of the antiplatelet effect of two clopidogrel bisulfate formulations：plavix and generic-egitromb[J]. Platelets，2015，26（1）：43-47.

[30] SEO KW，TAHK SJ，YANG HM，et al. Point-of-care measurements of platelet inhibition after clopidogrel loading in patients with acute coronary syndrome：comparison of generic and branded clopidogrel bisulfate[J]. Clinical Therapeutics，2014，36（11）：1588-1594.

[31] JEONG YH，KOH JS，KANG MK，et al. The impact of generic clopidogrel bisulfate on platelet inhibition in patients with coronary artery stents：results of the ACCEL- GENERIC study[J]. Korean Journal of Internal Medicine，2010，25（2）：154-161.

[32] KHOSRAVI AR，POURMOGHADAS M，OSTOVAN M，et al. The impact of generic form of clopidogrel on cardiovascular events in patients with coronary artery stent：results of the OPCES study[J]. J Res Med Sci，2011，16（5）：640-650.

[33] NOVELLO S，KIELHORN A，STYNES G，et al. Cost-minimisation analysiscomparing gemcitabine/cisplatin，paclitaxel/carboplatin and vinorelbine/cisplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer in Italy[J]. Lung Cancer，2005，48（3）：379-387.

（收稿日期：2018-05-03 修回日期：2018-08-02）

（編輯：劉明偉）