李學(xué)林 陳玉歡 李春曉 趙婭 徐濤 張輝 凌霄 唐進法

摘 要 目的：了解我院藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）發(fā)生的特點及規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年5月-2018年1月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的1 305 例ADR/ADE報告，統(tǒng)計分析發(fā)生ADR/ADE的患者性別、年齡、給藥途徑、ADR/ADE類型、發(fā)生時間、聯(lián)合用藥情況、藥品種類、ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)和主要涉及藥品、ADR/ADE轉(zhuǎn)歸情況、嚴重的ADR/ADE情況等。結(jié)果：在1 305 例ADR/ADE報告中，男性522 例（40%）、女性783 例（60%），18～65 歲年齡段的患者發(fā)生ADR/ADE比例最高（712例，占54.56%）；靜脈滴注給藥引起的ADR/ADE最多（967例，占74.10%）；一般ADR/ADE 965例（73.26%），新的ADR/ADE 331例（23.83%），嚴重的ADR/ADE 38例（2.91%）；多數(shù)患者ADR/ADE發(fā)生在用藥后5～30 min內(nèi)（602例，占46.13%）；單一用藥引起ADR/ADE的有1 102 例（84.44%），2藥聯(lián)用的有149 例（11.42%）；感染疾病用藥為引起ADR/ADE最多的藥物（567種引起528例），其次為中藥注射劑（342種引起271例），其中阿奇霉素（注射劑、片劑）引起的ADR/ADE最多（137例，10.50%）；ADR/ADE主要累及的器官/系統(tǒng)為皮膚及其附件損害（491例次，占28.09%）；1 282例（98.24%）ADR/ADE轉(zhuǎn)歸結(jié)果為好轉(zhuǎn)和痊愈；嚴重的ADR/ADE有38 例（2.91%），主要表現(xiàn)為全身性損害，以中藥注射劑發(fā)生率最高。結(jié)論：臨床應(yīng)加強靜脈給藥、感染疾病用藥及中藥注射劑使用的監(jiān)管，及時發(fā)現(xiàn)藥品使用安全風(fēng)險，保障公眾用藥安全，促進臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞 藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件；分析；合理用藥

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2970-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.21

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and regularities of adverse drug reactions （ADR/ADE） in our hospital and provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Totally 1 305 ADR/ADE reported to National Center for Adverse Drug Reaction Monitoring were collected from the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM during May 2011-Jan. 2018. Those ADR/ADE were analyzed statistically in terms of gender and age of patients， route of administration， types， occurrence time of ADR/ADE， drug combination， drug type， main clinical manifestations and drugs of organs/systems involved in ADR/ADE， outcome， severe ADR/ADE， etc. RESULTS： Among 1 305 ADR/ADE reports， there were 522 male （40%） and 783 female （60%）. The highest proportion of ADR/ADE occurred in 18-65 year old patients （712 cases， 54.56%）. The most ADR/ADE was caused by intravenous drip administration （967 cases， 74.10%）. 965 cases （73.26%） were general ADR/ADE， 331 cases （23.83%） were new ADR/ADE and 38 cases （2.91%） were serious ADR/ADE. The most ADR/ADE occurred within 5-30 min after medication （602 cases， 46.13%）. Totally 1 102 ADR/ADE cases were caused by single drug （84.44%）， and 149 cases were induced by combined with two drugs （11.42%）. The infectious disease drugs were the drugs that caused the most ADR/ADEs （567 kinds， 528 cases）， followed by TCM injection （342 kinds， 271 cases）. Among them， azithromycin （injection， tablet） caused the most ADR/ADE （137 case， 10.50%）. Major organs/systems involved in ADR/ADE were lesion of skin and its appendents （491 cases times， 28.09%）. The results of ADR/ADE outcomes in 1 282 patients （98.24%） were improved and recovered. There were 38 cases of severe ADR/ADE （2.91%）， mainly manifested as systemic damage； the incidence of TCM injection was the highest. CONCLUSIONS： It is necessary to strengthen the supervision of intravenous drug use， infectious drugs and TCM injections， and timely discover and prevent drug safety risks so as to ensure the safety of public medication and promote clinical rational drug use.

KEYWORDS Adverse drug reactions； Adverse drug events； Analysis； Rational use drug

2015年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》第七十條規(guī)定：“為及時、有效控制藥品風(fēng)險，保障用藥安全，國家實行藥品不良反應(yīng)報告制度”，明確指出藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)是藥品不良反應(yīng)報告制度的實施主體[1]。據(jù)統(tǒng)計，2017年醫(yī)療機構(gòu)上報的不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）報告占88.0%，藥品經(jīng)營企業(yè)占9.9%，藥品生產(chǎn)企業(yè)占1.8%，個人上報占0.3%[2]，醫(yī)療機構(gòu)依然是發(fā)現(xiàn)、監(jiān)測、報告ADR/ADE的主要主體。筆者現(xiàn)對河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱我院）2011年5月-2018年1月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的1 305 例ADR/ADE報告進行回顧性統(tǒng)計分析，以探討ADR/ADE發(fā)生的相關(guān)因素，了解ADR/ADE發(fā)生的特點及規(guī)律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2011年5月-2018年1月上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR/ADE報告1 323 例，依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令81號）評價標準，將ADR的關(guān)聯(lián)性評價分為六個等級，剔除待評價的報告3 例，評價意見為可能無關(guān)的報告13 例和無法評價的報告2 例，共納入符合國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心頒布的《藥品不良反應(yīng)報告表填寫規(guī)范》中分類為“肯定”（97 例）、“很可能”（738 例）及“可能”（470 例）的報告1 305例。

1.2 數(shù)據(jù)處理參考標準

年齡劃分以2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）的年齡劃分為標準，藥品種類按照《中國國家處方集》（2010版）的標準進行分類，藥品名稱以2014年《中國藥品通用名稱》（國家藥典委員會辦公室）為標準，ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)以《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》《常見嚴重藥品不良反應(yīng)技術(shù)評價規(guī)范及標準》為標準，回顧性統(tǒng)計分析ADR/ADE患者的性別、年齡、既往過敏史、給藥途徑、ADR/ADE發(fā)生時間、聯(lián)合用藥、藥品種類、ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品，以及ADR/ADE轉(zhuǎn)歸情況等信息。

2 結(jié)果

2.1 ADR/ADE類型分布及上報人員分布情況

在發(fā)生ADR/ADE的1 305 例患者中，最多的反應(yīng)類型為一般的ADR/ADE 956 例（73.26%），其次為新的ADR/ADE 311 例（23.83%），嚴重的ADR/ADE 38 例（2.91%）。藥師呈報483 例（37.01%）、醫(yī)師呈報446 例（34.18%）、護士呈報376 例（28.81%）。

2.2 ADR/ADE患者的性別與年齡分布

在1 305例ADR/ADE患者中，男性522 例（40%），女性783 例（60%），男女比例為2 ∶ 3；年齡最小者不足1 天，最大者112 歲，其中18～65 歲患者最多，有712例（54.56%）。ADR/ADE患者的性別與年齡分布見表1。

2.3 ADR/ADE患者的既往過敏史情況

在1 305 例ADR/ADE患者中，有明確既往ADR/ADE史46 例次（3.52%），有家族ADR/ADE史5 例次（0.38%），有個人藥物食物等過敏史的54 例次（4.14%）（藥物過敏40 例，食物過敏8 例，其他過敏8 例；其中有1 例患者對藥物、食物、其他都有過敏史），藥物過敏以磺胺類、頭孢類和青霉素類占比高。藥物過敏的藥品品種及占比情況見表2。

2.4 ADR/ADE給藥途徑

在1 305 例ADR/ADE患者中，以靜脈滴注給藥所占比例最高（967 例，74.10%），其次為口服給藥（284 例，21.76%）。發(fā)生ADR/ADE的給藥途徑分布見表3。

2.5 ADR/ADE發(fā)生時間

根據(jù)ADR/ADE報告所填寫的用藥起始時間及終止時間，用藥5 min內(nèi)出現(xiàn)ADR/ADE的患者164 例（12.57%），5～30 min 的602 例（46.13%），0.5～1 h的106 例（8.12%），1 h～1 d的277 例（21.23%），1～3 d的68 例（5.21%），3～14 d的69 例（5.29%），14～90 d的18例（1.38%），90～180 d的1例（0.08%，注：該例患者檢索其病案不良反應(yīng)原始記錄，患者2017年5月開始長期服用復(fù)方環(huán)磷酰胺片，于2017年11月出現(xiàn)惡心、腹脹癥狀，給予對應(yīng)治療后癥狀緩解，聯(lián)合用藥與上述不良反應(yīng)癥狀不符，且該不良反應(yīng)癥狀與復(fù)方環(huán)磷酰胺片說明書不良反應(yīng)描述相關(guān)性較強，故將該患者納入研究）。不同給藥途徑的ADR/ADE發(fā)生時間見表3。

2.6 聯(lián)合用藥情況

1 305 例ADR/ADE患者中，單一用藥引起ADR/ADE的1 102 例（84.44%），2藥聯(lián)用149 例（11.42%），3藥聯(lián)用46 例（3.52%），4藥及以上聯(lián)用藥物8 例（0.61%）。靜脈滴注2藥聯(lián)用引起ADR/ADE的109 例（8.35%），3藥聯(lián)用40 例（3.06%），4藥及以上聯(lián)用藥物4 例（0.03%）；口服2藥聯(lián)用引起ADR/ADE的33例（2.53%），3藥聯(lián)用6 例（0.05%），4藥及以上聯(lián)用藥物3 例（0.02%）；不同給藥途徑的聯(lián)合用藥情況詳見表3。

2.7 引發(fā)ADR/ADE的藥品種類

引發(fā)ADR/ADE的藥品涉及1 553種，其中感染疾病用藥567種（36.18%），ADR/ADE例數(shù)為528例（40.23%）；中藥注射劑342種（21.98%），ADR/ADE例數(shù)為271 例（20.77%）。引起ADR/ADE的藥品種類及占比見表4。

引發(fā)ADR/ADE最多的藥品為阿奇霉素（注射劑、片劑）（137例，10.50%）。發(fā)生ADR/ADE前10位的藥品見表5。

2.8 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品

在1 305 例ADR/ADE患者中，累及的器官/系統(tǒng)主要是皮膚及其附件損害（491例次，28.09%），其次是胃腸系統(tǒng)損害（372例次，21.28%）和全身性損害（293例次，16.76%）。同一患者或同一藥品引發(fā)的ADR/ADE可以在不同器官/系統(tǒng)表現(xiàn)出不同的癥狀，因此ADR/ADE發(fā)生的例次（1 748例次）多于ADR/ADE的患者例數(shù)（1 305 例）。ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品見表6（注：僅列出發(fā)生例次排名前10名的藥品）。

2.9 轉(zhuǎn)歸情況

在1 305 例ADR/ADE患者中，轉(zhuǎn)歸情況為好轉(zhuǎn)的973 例（71.80%），痊愈的309例（23.68%），未好轉(zhuǎn)的17 例（1.30%），不詳?shù)? 例（0.46%）。在轉(zhuǎn)歸情況為好轉(zhuǎn)和痊愈的ADR/ADE患者中，10 min內(nèi)轉(zhuǎn)歸的有132 例（10.11%），10～30 min轉(zhuǎn)歸的有453 例（34.71%），0.5～1 h轉(zhuǎn)歸的有160 例（12.26%），1 h～1 d轉(zhuǎn)歸的有426 例（32.64%），1～7 d轉(zhuǎn)歸的有107 例（8.20%），7～30 d轉(zhuǎn)歸的有4 例（0.31%）。累及的器官/系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸情況大多為好轉(zhuǎn)和痊愈，具體結(jié)果詳見表6。

2.10 嚴重的ADR/ADE

在1 305例ADR/ADE患者中，嚴重的ADR/ADE 38例（2.91%），遠低于WHO認可的30%的水平。其中1 例患者使用參麥注射液引起肝細胞損害未好轉(zhuǎn)，另1 例患者使用養(yǎng)血生發(fā)膠囊引起口干、腹脹、黃疸危及生命轉(zhuǎn)歸情況不詳，其余均為好轉(zhuǎn)或痊愈。在38例嚴重的ADR/ADE患者中，60歲以上老年患者17 例（44.74%），累及器官/系統(tǒng)排名前三位的為全身性損害26 例（68.42%）、心血管系統(tǒng)一般損害9 例（23.68%）、呼吸系統(tǒng)損害8 例（21.05%），主要涉及藥品為中藥注射劑，其次為抗菌藥物，嚴重的ADR/ADE涉及的藥品及相關(guān)信息見表7。

3 討論

3.1 ADR/ADE報告類型及上報人員分布情況

ADR/ADE報告類型以“一般的”居多，“新的和嚴重的”占比較少。上報人員以藥師占比最多，醫(yī)護人員次之，而2017年國家ADR/ADE上報人員以醫(yī)護人員居多[2]。我院尤其重視ADR/ADE上報工作的開展，且作為臨床藥師培訓(xùn)基地，已具備ADR/ADE上報的長效機制及臨床ADR/ADE報表質(zhì)量核查等健全的制度[3-5]，積極鼓勵并嚴格要求臨床藥師遵守國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心上報制度，密切跟蹤ADR/ADE患者病情，保證ADR/ADE上報的及時、準確。

3.2 ADR/ADE發(fā)生人群特點

不同性別、不同年齡段引起的ADR/ADE具有一定差異性，我院女性ADR/ADE發(fā)生率高于男性，與2017年國家ADR/ADE報告女性患者略多于男性，性別分布趨勢基本一致[2]。2017年國家ADR/ADE報告14歲以下兒童患者9.9%，65歲以上老年患者26.0%，我院未成年人占比（25.44%）較國家ADR/ADE高[2]，中老年人占比（20.00%）略低于國家ADR/ADE報告，這與我院既為全國三級甲等中醫(yī)院，又為中西醫(yī)結(jié)合兒童醫(yī)院、康復(fù)醫(yī)院，患者以兒科、腦病等兒童及中老年人為主的就診科室占比大有關(guān)。我院兒童及中老年人發(fā)生ADR/ADE共555 例，轉(zhuǎn)歸為好轉(zhuǎn)或痊愈的546例（98.38%），轉(zhuǎn)歸情況良好。

3.3 ADR/ADE既往過敏史情況

ADR/ADE既往過敏史占比8.05%，該類高敏體質(zhì)患者ADR/ADE再發(fā)率較普通患者高[6]。有研究顯示，其家族過敏史情況、飲食習(xí)慣等都會直接影響ADR/ADE的再發(fā)[7-8]，特別是有藥物過敏史的患者[9]。例如磺胺過敏者使用磺胺衍生物后可能會發(fā)生交叉過敏，對該類患者應(yīng)禁用說明書中列出的磺胺禁用的藥品，其他磺胺類藥品也應(yīng)慎用[10]。對有ADR/ADE既往過敏史的患者，在臨床用藥時更要慎重選擇。

3.4 ADR/ADE發(fā)生時間及給藥途徑分布情況

用藥5 min內(nèi)發(fā)生ADR/ADE 占比12.57%，用藥30 min內(nèi)發(fā)生ADR/ADE占比58.70%，主要為靜脈滴注給藥途徑。靜脈滴注ADR/ADE發(fā)生時間最短2 s，多數(shù)為30 min內(nèi)發(fā)生；口服給藥ADR/ADE發(fā)生時間相對滯后，最長發(fā)生時間180 d。靜脈滴注給藥引起的ADR/ADE最多，其次為口服給藥。由于藥物通過靜脈滴注直接進入血液循環(huán)，血藥濃度上升迅速，達峰時間短從而出現(xiàn)ADR/ADE時間通常較短的情況[11]?？诜o藥經(jīng)胃腸道吸收入血，再通過血液循環(huán)到達局部或全身組織發(fā)揮作用，胃排空的快慢速度和胃酸的濃度等因素均可影響藥物的吸收和利用[12]，從而可能造成ADR/ADE發(fā)生潛伏期長；對于需要長時間口服給藥的患者，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和高血壓患者[13]，需定期復(fù)查血常規(guī)等，監(jiān)測其肝腎功能。

3.5 聯(lián)合用藥情況

藥物聯(lián)合使用引起ADR/ADE占比11.42%，其中靜脈滴注聯(lián)合用藥占75.37%。靜脈滴注藥物以感染疾病用藥及中藥注射劑為主，多為兩者聯(lián)合用藥，現(xiàn)已有多項研究表明，將其他藥物與頭孢菌素類藥物、喹諾酮類藥物、中藥注射劑等聯(lián)合使用，尤其是多藥物聯(lián)合，ADR/ADE發(fā)生率顯著高于單一用藥[14-16]；此外聯(lián)合用藥不當(dāng)也是引發(fā)ADR/ADE的主要因素。臨床應(yīng)用抗菌藥物及中藥注射劑時，要嚴格把握適應(yīng)證，考慮與其他藥物聯(lián)合使用時的禁忌證等，做好ADR/ADE的預(yù)防工作，對出現(xiàn)ADR/ADE的患者及時采取應(yīng)對措施。

3.6 ADR/ADE涉及藥品種類

感染疾病用藥和中藥注射劑的ADR/ADE發(fā)生率較高。2017年ADR/ADE報告總數(shù)約為157.1萬份，化學(xué)藥占 82.8%，中藥占16.1%，生物制品占1.1%[2]；化藥仍以感染疾病用藥為主，中藥主要為中藥注射劑，我院發(fā)生ADR/ADE前10位的藥品與2017年國家ADR/ADE報告規(guī)律大致相同。感染疾病用藥在我院ADR/ADE報告藥品中居首位，中藥注射劑排在第2位。中藥注射劑的安全性問題一直備受關(guān)注，多方面因素如藥物自身質(zhì)量問題，劑量、辨證辨病、聯(lián)合用藥、溶劑、給藥途徑、用藥監(jiān)測等臨床使用情況，個體差異等均可能增加中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生率[17-18]。我院引發(fā)ADR/ADE的中藥注射劑主要涉及參麥注射液、注射用血栓通、丹紅注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液等品種，其ADR/ADE在嚴重的ADR/ADE中占比42.10%，臨床表現(xiàn)以皮疹等皮膚及皮膚附件疾病最為多見。由于我院為中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，中藥注射劑使用頻率較高，且我院近年來開展了多個品種的中藥注射劑臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測項目[19-21]，研究對監(jiān)測的中藥注射劑ADR/ADE上報有嚴格要求，一定程度上促使了中藥注射劑ADR/ADE的及時上報。提示在臨床使用中藥注射劑時，應(yīng)重視辨證用藥、個體化治療，加強醫(yī)護人員的培訓(xùn)，嚴格控制用藥劑量和用藥濃度，以說明書為準選擇正確的溶劑及給藥途徑，慎重配伍使用其他藥物，以降低ADR/ADE發(fā)生風(fēng)險，使用過程中發(fā)現(xiàn)ADR/ADE應(yīng)及時采取應(yīng)對措施。

3.7 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)及主要涉及藥品

ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)排名前三位的為皮膚及其附件損害、胃腸系統(tǒng)損害和全身性損害，與2017年國家ADR報告數(shù)據(jù)統(tǒng)計中累及系統(tǒng)排名前三位的報道相一致[2]，其臨床表現(xiàn)分別以皮疹、瘙癢、腹瀉、惡心、胸痛、寒戰(zhàn)等表現(xiàn)為主，由于上述癥狀為患者主觀感受，表現(xiàn)明顯且容易發(fā)現(xiàn)。皮膚及附件損害、胃腸系統(tǒng)損害和全身性損害主要涉及藥品為感染疾病用藥及中藥注射劑，其次為心血管系統(tǒng)疾病用藥、神經(jīng)與精神疾病用藥、腸內(nèi)腸外營養(yǎng)與調(diào)節(jié)水/電解質(zhì)/酸堿平衡藥物。此外，皮膚及附件損害還涉及風(fēng)濕免疫與骨科疾病用藥，胃腸系統(tǒng)損害涉及抗腫瘤藥?？傮w上，ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)較多的藥品主要為感染疾病用藥及中藥注射劑。

3.8 轉(zhuǎn)歸情況

報告中98.24%ADR/ADE患者轉(zhuǎn)歸結(jié)果為好轉(zhuǎn)和痊愈，轉(zhuǎn)歸情況良好且迅速。累及的器官/系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸情況大多為好轉(zhuǎn)和痊愈，未好轉(zhuǎn)的為嚴重的ADR/ADE或患者出院隨訪丟失。胃腸道損害未好轉(zhuǎn)人群以中老年人為主，中老年人體內(nèi)前列腺素的合成較青年人減少，胃黏膜的血流量下降，從而黏液的合成和分泌能力也會逐漸衰退[22]，所以該類人群的胃腸道損害很難完全治愈；皮膚及附件損害病程較長且易反復(fù)發(fā)作，與患者的先天特異體質(zhì)有關(guān)[23]，不同的患者發(fā)病機制不一樣，治療好轉(zhuǎn)情況也因人而異，很多患者是由于受過敏原刺激而引發(fā)，因此一定要詳細詢問患者的過敏史，進行相關(guān)體檢找出其過敏原。對于轉(zhuǎn)歸情況為不詳及未好轉(zhuǎn)的患者，醫(yī)護人員應(yīng)時刻關(guān)注并多途徑跟蹤隨訪其病情進展，盡量避免隨訪丟失。

4 結(jié)語

通過對我院近6年藥品ADR/ADE發(fā)生情況的全面了解，建議臨床醫(yī)護人員應(yīng)高度重視藥品的科學(xué)合理使用問題，應(yīng)掌握并重視可能引起ADR/ADE的藥品，詳細詢問患者既往不良反應(yīng)史情況，在臨床使用過程中對于ADR/ADE發(fā)生情況要追蹤溯源，及時發(fā)現(xiàn)并有效控制藥品安全風(fēng)險，以保障患者用藥安全，促進臨床合理用藥。由于本研究的涵蓋范圍相對局限，僅對我院一家綜合性中醫(yī)院的自發(fā)呈報系統(tǒng)的ADR/ADE進行了匯總分析，各種不同類型醫(yī)院間的用藥模式及習(xí)慣均有差異，ADR/ADE所表現(xiàn)的特點也不盡相同，今后將針對我院ADR/ADE自發(fā)呈報的數(shù)據(jù)進行連續(xù)分析報道，以發(fā)現(xiàn)ADR/ADE的發(fā)生規(guī)律，保障臨床安全、合理用藥。

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（收稿日期：2018-04-02 修回日期：2018-09-03）

（編輯：劉明偉）