車軼群 羅揚(yáng) 王迪 沈迪 楊琳

肺癌是中國(guó)癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。與非小細(xì)胞肺癌相比，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）惡性程度高，具有早期播散的傾向，對(duì)化療的敏感性高。約2/3的SCLC患者在初次就診時(shí)已經(jīng)是廣泛期，存在腦、肝、腎上腺、骨及骨髓等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以足葉乙甙為基礎(chǔ)的化療是廣泛期SCLC最主要的的治療手段，骨髓抑制是化療的劑量限制性毒性，而骨髓轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致患者的造血功能下降，嚴(yán)重影響患者對(duì)化療的耐受性，進(jìn)而導(dǎo)致SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存期短[2]。因此，研究SCLC骨髓轉(zhuǎn)移的早期征象對(duì)患者的治療和預(yù)后至關(guān)重要。本研究現(xiàn)分析26例SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)資料，以期對(duì)其臨床典型征象和治療策略進(jìn)行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2010年1月-2016年1月收治的26例SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的資料。所有患者均經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)證實(shí)為SCLC，來(lái)源主要包括支氣管鏡活檢標(biāo)本（14例，60.7%）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穿刺活檢標(biāo)本（6例，26.1%）、痰細(xì)胞學(xué)標(biāo)本（2例，8.7%）和肺穿刺活檢標(biāo)本（1例，4.3%）。臨床分期檢查主要包括體格檢查、血液學(xué)檢查、胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography CT, PET-CT）、頸部及腹部超聲、腦核磁和骨掃描等，分期采用VALSG（Veterans Administration Lung Study Group）兩分期法（局限期：局限于一側(cè)胸腔，伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可包括于一個(gè)放射野范圍內(nèi)的病變；廣泛期：超出一側(cè)胸腔，包括胸腔積液和心包積液或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病變）。診斷骨髓轉(zhuǎn)移和原發(fā)性疾病的時(shí)間間隔＜1個(gè)月定義為骨髓轉(zhuǎn)移和SCLC同時(shí)發(fā)生。所有患者的骨髓轉(zhuǎn)移均有骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)證實(shí)，由兩名專家檢查所有骨髓涂片并分別進(jìn)行評(píng)估。本研究獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集所有患者的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)，肝腎功能，凝血功能，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）水平，SCLC相關(guān)腫瘤標(biāo)志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE），白細(xì)胞減少，血小板減少癥和貧血分別定義為白細(xì)胞總數(shù)（white blood cell, WBC）＜4.0 G/L，血小板＜100 G/L和Hb＜110 g/L。最后隨訪截至日期為2017 年8 月30 日。

患者確診骨髓轉(zhuǎn)移后，6例未化療（2例拒絕化療，2例肝功能顯著異常，1例出血傾向，1例合并感染），14例接受足葉乙甙聯(lián)合鉑類方案（順鉑9例，卡鉑5例），6例接受不含足葉乙甙方案（4例環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類+長(zhǎng)春新堿，1例紫杉醇+異環(huán)磷酰胺，1例伊立替康+奈達(dá)鉑），20例化療患者中，有4例患者因血象持續(xù)下降或膽紅素升高只接受1個(gè)周期的化療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank法行單因素預(yù)后分析，Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況 26例患者的中位年齡57歲（49歲-78歲），男性21例（80.8%），女性5例（19.2%）。美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評(píng)分0分2例（7.7%），ECOG評(píng)分 1分15例（57.7%），ECOG 評(píng)分2分9例（34.6%）。22例（84.6%）患者初診時(shí)即為廣泛期，其中19例存在骨髓轉(zhuǎn)移，其他3例分別在病程的2個(gè)月、9個(gè)月和10個(gè)月診斷骨髓轉(zhuǎn)移。4例初診為局限期的患者分別在病程的4個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月和14個(gè)月診斷骨髓轉(zhuǎn)移，從診斷SCLC到確診骨髓轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為8天（-3天-408天）。本組患者發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移時(shí)均伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其他合并的臟器和/或軟組織轉(zhuǎn)移依次為肝（16/26）、骨（15/26）、肺（7/26）、腎上腺（5/26）、腦（5/26）、胰腺（3/26）、胸膜（3/26）、皮下（1/26）、腎（1/26），只有1例患者不合并其他臟器和/或軟組織轉(zhuǎn)移，9例患者的臟器和軟組織轉(zhuǎn)移部位數(shù)目≥3個(gè)。

2.2 發(fā)現(xiàn)骨髓轉(zhuǎn)移時(shí)的臨床表現(xiàn) 26例患者中，13例無(wú)特殊臨床征象，常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺檢查確診骨髓轉(zhuǎn)移，10例因?yàn)橥庵苎惓＃?例因化療或放療后血小板下降明顯且恢復(fù)緩慢接受骨髓穿刺。只有1例伴發(fā)出現(xiàn)黏膜出血，部分患者訴乏力、咯血和骨痛，但因和SCLC原發(fā)病以及骨轉(zhuǎn)移的癥狀重疊，對(duì)提示骨髓轉(zhuǎn)移無(wú)臨床意義。

2.3 SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的血液學(xué)指標(biāo)分析 26例患者中，12例（46.2%）患者血常規(guī)正常，1例（3.8%）患者三系下降，5例（19.2%）患者貧血和血小板二系下降，單純血小板、單純WBC下降和單純貧血下降分別為5例（19.2%）、2例（11.5%）和1例（7.7%）。7例貧血患者均表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性。生化檢查顯示19例（73.1%）LDH升高，中位數(shù)和四分位數(shù)間距分別為447.5 U/L和612.0 U/L（range： 148.0 U/L-1,258.0 U/L）；11例（42.3%）患者ALP升高，其中位數(shù)和四分位數(shù)間距分別為102.0 U/L和134.0 U/L（range： 53.0 U/L-414.0 U/L）。所有患者的肺腫瘤標(biāo)志物NSE均有不同程度的升高，中位數(shù)及四分位間距分別為98.36 ng/mL和334.75 ng/mL（range： 5.24 ng/mL-2094 ng/mL）。

2.4 SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的骨髓像和外周血涂片 骨髓涂片檢查顯示骨髓增生活躍，均可見成團(tuán)及散在分布的癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞具有胞體大，胞核大、可見多核，胞質(zhì)、胞核、核仁深染等特點(diǎn)。轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)灶細(xì)胞類似，常成簇，成團(tuán)互相擠壓或融匯在一起（圖1）。外周血涂片中，5例可見幼粒和幼紅細(xì)胞，5例只見到幼粒細(xì)胞，1例只見到幼紅細(xì)胞，15例無(wú)幼稚細(xì)胞（圖2）。

2.5 SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的治療和生存的關(guān)系 全組患者確診骨髓轉(zhuǎn)移后的中位生存期為15.7周（0.1周-82.9周），診斷骨髓轉(zhuǎn)移后接受化療的患者的生存期顯著優(yōu)于未化療的患者（χ2=33.768,P＜0.001），見圖3。我們將4例因不能耐受毒副反應(yīng)僅接受1周期化療的患者歸為未治療，結(jié)果顯示2周期化療后評(píng)價(jià)腫瘤緩解的患者的生存期顯著優(yōu)于未緩解（療效穩(wěn)定和進(jìn)展）或未治療的患者（χ2=14.726,P=0.001）。

2.6 SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后 對(duì)患者的年齡（＜60歲或≥60歲）、性別、ECOG評(píng)分（＜2或≥2）、同時(shí)或異時(shí)骨髓轉(zhuǎn)移、合并臟器轉(zhuǎn)移數(shù)目（＜3個(gè)或≥3個(gè)），血小板＜75 G/L或≥75 G/L，LDH（正?；蛏撸委煟ɑ熁蛭椿煟┻M(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示，血小板＜75 G/L，LDH升高，未化療患者的生存顯著縮短（P＜0.05）（表1）。將單因素分析中P＜0.05的3個(gè)因素進(jìn)行多因素回歸分析結(jié)果顯示：只有未化療是獨(dú)立的預(yù)后不良的因素（P＜0.05）（表2）。

3 討論

骨髓轉(zhuǎn)移癌是指原發(fā)于髓外組織或器官的惡性腫瘤細(xì)胞經(jīng)血行或淋巴道轉(zhuǎn)移至骨髓而引起的臨床及血液學(xué)改變的一組疾病，多發(fā)生于乳腺癌、前列腺癌、肺癌和胃癌等惡性腫瘤[3]，目前主要依靠骨髓抽吸和骨髓活檢診斷。由于骨髓轉(zhuǎn)移干擾患者的造血功能，降低患者對(duì)化療的耐受性，影響患者的預(yù)后，所以檢測(cè)實(shí)體瘤骨髓轉(zhuǎn)移，對(duì)制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨负蛣┝恳约芭袛囝A(yù)后等方面具有重要的臨床意義。然而，由于原發(fā)腫瘤不同，腫瘤的位置和相應(yīng)的血液或淋巴引流不同，骨髓受累程度不同，導(dǎo)致了骨髓轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，尤其是在骨髓轉(zhuǎn)移的早期階段，常因缺乏臨床典型癥狀而容易被臨床醫(yī)生忽略[4]。

圖 1 骨髓的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞Fig 1 Metastatic cancer cells clustered in bone marrow

圖 2 外周血涂片可見幼紅和幼粒細(xì)胞Fig 2 Erythroblasts and granulocytes in peripheral blood

圖 3 SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存曲線Fig 3 Survival analysis of SCLC patients with bone marrow metastases

表 1 SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的單因素預(yù)后分析Tab 1 Single-factor prognostic analysis of SCLC patients with bone marrow metastases

表 2 預(yù)后因素的Cox回歸分析Tab 2 Multivariate prognosis analysis by Cox model

SCLC生長(zhǎng)迅速，多數(shù)患者初診時(shí)就已經(jīng)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如肺、肝、骨、腦、腎上腺和骨髓等部位。Zych[5]對(duì)146例SCLC進(jìn)行雙側(cè)骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)28例（19.2%）患者存在骨髓轉(zhuǎn)移。由于骨髓抽吸和/或骨髓活檢是損傷性操作，部分患者出于各種原因拒絕接受，故SCLC骨髓轉(zhuǎn)移的發(fā)生率存在被低估。本研究發(fā)現(xiàn)只有1例患者伴發(fā)出現(xiàn)黏膜出血，部分患者訴乏力、咯血和骨痛，但因和SCLC原發(fā)病以及骨轉(zhuǎn)移的癥狀相重疊，臨床表現(xiàn)對(duì)提示骨髓轉(zhuǎn)移意義不大。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常為L(zhǎng)DH增高19例（73.1%），LDH是細(xì)胞進(jìn)行糖酵解過(guò)程中的一種重要的氧化還原酶，惡性腫瘤組織的糖酵解高于正常組織，尤其是惡性程度高、分期晚的患者LDH升高明顯，且預(yù)后差[6]，因此，伴有LDH增高的SCLC患者應(yīng)該接受骨髓穿刺檢查。本組患者接受骨穿檢查的原因包括：10例因?yàn)橥庵苎惓Ｒ约?例因化療或放療后后血小板下降明顯且恢復(fù)緩慢，13例患者的血常規(guī)正常而因病變廣泛常規(guī)進(jìn)行了骨髓穿刺，并且19例患者在初診時(shí)即存在骨髓轉(zhuǎn)移，說(shuō)明SCLC可以發(fā)生早期骨髓轉(zhuǎn)移，也可以出現(xiàn)在病程中，可以引發(fā)外周血常規(guī)改變，但是血常規(guī)正常不能排除骨髓轉(zhuǎn)移，而當(dāng)血常規(guī)尤其是血小板下降時(shí)，臨床醫(yī)生經(jīng)常選擇減量化療或者當(dāng)血小板低于50 G/L時(shí)，多數(shù)醫(yī)生會(huì)停止化療，從而影響患者的生存期，所以我們建議對(duì)廣泛期患者常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺，局限期的患者，雖然單純骨髓轉(zhuǎn)移的可能性小于5%，但當(dāng)伴隨LDH和/或外周血常規(guī)異常時(shí)，需要進(jìn)行骨髓穿刺，必要時(shí)雙側(cè)骨髓穿刺，明確骨髓情況。

此外，由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓，破壞骨髓屏障，所以患者的外周血涂片可出現(xiàn)幼稚細(xì)胞[7]，本研究26例患者中，11例（42.3%）患者的外周血涂片中可以看到幼粒和/或幼紅細(xì)胞，如果患者不配合骨穿或因?yàn)镻LT顯著下降，不適宜進(jìn)行骨穿時(shí)，可以先行外周血涂片，有助于臨床診斷。

SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者雖然對(duì)化療的耐受性下降，但對(duì)化療仍然敏感，Asai等[8]曾報(bào)道了1例低劑量氨柔比星治療SCLC骨髓轉(zhuǎn)移達(dá)完全緩解的病例。羅志國(guó)[2]報(bào)道含足葉乙甙的化療方案可以延長(zhǎng)SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存。本研究發(fā)現(xiàn)相比于未化療的患者，化療可以顯著延長(zhǎng)SCLC骨髓轉(zhuǎn)移患者的生存期，雖然。不同的化療方案對(duì)患者的生存沒(méi)有影響，但是和治療無(wú)效或未治療的患者相比，化療有效者的生存期顯著延長(zhǎng)。本研究對(duì)多個(gè)因素進(jìn)行了預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)年齡、性別、ECOG評(píng)分、同時(shí)或異時(shí)骨髓轉(zhuǎn)移、合并臟器轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)患者的預(yù)后均無(wú)影響，血小板＜75 G/L，LDH升高，未化療患者的生存顯著縮短（P＜0.05），但只有未化療是獨(dú)立的預(yù)后不良因素（P＜0.05）。

綜上所述，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)熟悉SCLC骨髓轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，SCLC的惡性程度高，容易早期發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移，應(yīng)積極進(jìn)行骨髓穿刺進(jìn)行診斷，尤其是廣泛期和伴有血常規(guī)異常以及LDH升高的患者，發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移后，應(yīng)積極給予有效的化療以延長(zhǎng)SCLC患者的生存期。