鄧小瑩，王 燕，楊 瑩，桂 玲

(1.廣州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510180； 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 430030)

1 病例資料

某39歲女性患者，于2015年4月無明顯誘因出現(xiàn)刺激性干咳于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。外院胸部CT檢查結(jié)果顯示：右肺下葉結(jié)節(jié)，考慮周圍型肺癌可能性大；縱膈及肺門淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移。外院病理(右頸部淋巴結(jié)穿刺)檢查結(jié)果顯示：中-低分化腺癌轉(zhuǎn)移，結(jié)合免疫組化檢查考慮肺來源。隨后未行抗腫瘤治療。2015年9月，外院正電子發(fā)射斷層顯像/CT檢查結(jié)果顯示：右下肺周圍型肺癌，右肺門、縱膈、右腋窩、雙側(cè)鎖骨區(qū)及右頸Ⅳ—Ⅴ區(qū)等廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當(dāng)時，外院因患者“慢性腎功能不全”而未予以化療，患者自行服用中藥治療6個月(具體不詳)。其間，自覺右鎖骨上窩腫大淋巴結(jié)逐漸增大、質(zhì)硬，直徑約4 cm，固定，伴疼痛，于2016年3月21日至廣州市第一人民醫(yī)院就診。2016年3月24日，病理會診結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)移性低分化腺癌；分子病理診斷為表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)野生型、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)未知。2016年3月31日，全身骨掃描結(jié)果顯示：T3代謝活躍，疑骨轉(zhuǎn)移；C5—C7、T1、T2及T5代謝較活躍，請結(jié)合臨床。診斷為右肺腺癌伴多發(fā)淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移(cT1N3M1 Ⅳ期)。2016年4月7日、2016年4月29日，患者行PC方案(培美曲塞800 mg+卡鉑350 mg)化療2個療程，評價為部分緩解(partial response，PR)；其中，第1個療程結(jié)束后出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，對癥處理后好轉(zhuǎn)。為行下一個療程的化療，于2016年5月18日入院。本次入院后體格檢查顯示：生命體征平穩(wěn)，血壓(收縮壓/舒張壓)120/89 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，一般情況可；身高161 cm，體質(zhì)量53.1 kg，體表面積1.56 m2，Karnofsky評分90分。

2 主要治療經(jīng)過

入院后第1日，在患者化療前予以水化、預(yù)防皮疹和給予維生素B12、多維元素片等相關(guān)輔助治療。入院第2日，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示：血紅蛋白(HGB)90 g/L，白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(NEUT)及血小板計數(shù)(PLT)無異常；血生化常規(guī)檢查結(jié)果顯示：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)無異常；腎功能檢查結(jié)果顯示：血尿素氮(BUN)10.52 mmol/L，肌酐(CRE)177.5 μmol/L，均較之前升高；心電圖檢查未見異常。本次入院擬行PC方案化療的第3個療程，因患者腎功能較前2次化療前有所下降(見表1)，臨床藥師提出，患者目前的肌酐清除率(CrCl)為40.5 ml/min，根據(jù)藥品說明書，不推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞化療，建議醫(yī)師把培美曲塞劑量調(diào)整為203～292 mg/m2。醫(yī)師經(jīng)謹(jǐn)慎考慮后未采納建議，繼續(xù)行培美曲塞800 mg+卡鉑350 mg方案化療；化療前，予以甲氧氯普胺10 mg+昂丹司瓊8 mg，每8 h給藥1次止吐。患者化療過程順利，未訴不適。化療后，復(fù)查血常規(guī)結(jié)果顯示：WBC 4.86×109/L，NEUT 0.54×109/L，HGB 90 g/L，PLT 272×109/L；血生化常規(guī)檢查結(jié)果顯示：CRE 119.2 μmol/L，BUN 9.3 mmol/L，AST、ALT無異常?；颊哂诨熃Y(jié)束后出院?；熃Y(jié)束后第8日，患者返院復(fù)查血常規(guī)，結(jié)果提示出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，經(jīng)粒細(xì)胞刺激因子對癥處理后好轉(zhuǎn)。

表1 患者前2次化療前的腎功能情況Tab 1 Renal function of patients before the 1st and 2nd chemotherapy

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

本案例中，患者于2015年確診為晚期肺腺癌，根據(jù)《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)非小細(xì)胞肺癌臨床實踐指南》，應(yīng)首先考慮分子靶向治療，但該患者EFGR為野生型，ALK未知，只能選擇化療為一線治療。非小細(xì)胞肺癌一線化療首選PP方案(培美曲塞+順鉑)，但因患者腎功能不良，將順鉑以腎毒性較小的卡鉑替代，也符合相關(guān)指南推薦[1]。患者行2個療程PC方案化療后，療效評價為PR，說明能從該方案中獲益，應(yīng)繼續(xù)原方案化療。然而，本次化療前患者的CrCl為40.5 ml/min，根據(jù)藥品說明書，不推薦使用培美曲塞進(jìn)行化療。

培美曲塞是晚期肺腺癌一線化療和維持化療的主要藥物，屬于抗代謝類藥物，作用機制是通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的3種酶(胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶)，使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。培美曲塞與紫杉類化療藥的療效相當(dāng)，但血液學(xué)毒性更小，所以耐受性更佳[2]。培美曲塞的藥品說明書中對腎功能不全患者的用藥建議為“不推薦CrCl<45 ml/min者予本品治療”。臨床藥師發(fā)現(xiàn)，在臨床實際應(yīng)用中，因該藥療效顯著且不良反應(yīng)相對較小，往往會出現(xiàn)超說明書用藥的情況?，F(xiàn)對如何評價上述情況、臨床藥師應(yīng)如何提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析。

3.1 培美曲塞用藥合理性分析

3.1.1 培美曲塞的藥品說明書中關(guān)于腎功能不全患者用藥推薦的依據(jù)：培美曲塞在美國食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行注冊時，關(guān)于腎功能不全患者的用藥說明內(nèi)容為“由于培美曲塞缺乏該類人群的用藥經(jīng)驗，不推薦CrCl<45 ml/min的患者使用該藥”，其依據(jù)是Mita等[3]的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果。該研究以CrCl為標(biāo)準(zhǔn)，將腎功能不全患者分為>80 ml/min(18例)、60～70 ml/min(13例)、40～59 ml/min(15例)、30～39 ml/min(0例)、20～29 ml/min(0例)和<20 ml/min(1例)6組，研究結(jié)果顯示，隨著入組患者腎功能水平的下降，培美曲塞在人體內(nèi)的藥時曲線下面積(AUC)、半衰期(t1/2)逐漸增加，血漿、尿中的清除率(CLp、CLr)逐漸下降；在給予充分的葉酸和維生素B12支持治療條件下，CrCl>40 ml/min的患者可耐受的劑量為500 mg/m2。由于試驗中1例CrCl為19 ml/min的患者(培美曲塞劑量為150 mg/m2)發(fā)生了與培美曲塞毒性相關(guān)的死亡，研究者隨后終止了CrCl<30 ml/min患者的入組；而CrCl為30～39 ml/min組中，則沒有符合條件的患者入組。在該研究中，由于培美曲塞給藥劑量按體表面積計算，為了矯正該因素對CrCl的影響，研究者以1.73 m2為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了藥動學(xué)參數(shù)的擬合。從經(jīng)體表面積擬合后的藥動學(xué)參數(shù)來看，對于CrCl為30～39 ml/min的患者，或許可以給予適當(dāng)減低劑量，但最好根據(jù)治療藥物監(jiān)測的血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。因此，根據(jù)該研究的結(jié)論，對于CrCl>40 ml/min，甚至>30 ml/min的患者，在適當(dāng)調(diào)整給藥劑量的前提下，可以有應(yīng)用培美曲塞進(jìn)行抗腫瘤治療的機會。

3.1.2 培美曲塞在腎功能不全患者中應(yīng)用的其他建議：一直以來，對于主要經(jīng)腎臟排泄的化療藥，在腎功能不全患者中以體表面積計算劑量的方案都備受質(zhì)疑[4]。一項培美曲塞群體藥動學(xué)研究結(jié)論認(rèn)為，由于該藥的清除主要為以原型通過腎臟從尿液中排出，當(dāng)腎功能不全時，患者體內(nèi)的藥物清除受到了嚴(yán)重影響[5]。傳統(tǒng)以體表面積為標(biāo)準(zhǔn)計算給藥劑量時，會導(dǎo)致藥物在腎功能不全患者體內(nèi)的AUC大大升高，這意味著抗腫瘤治療的效果較好，同時也帶來了一系列與藥物暴露過高相關(guān)的不良反應(yīng)[6]。故腎功能不全患者使用培美曲塞化療時，應(yīng)結(jié)合CrCl實際水平來調(diào)整給藥劑量，而不是簡單地以體表面積來計算劑量。

3.1.3 在腎功能不全患者中應(yīng)用培美曲塞的安全性討論：一項培美曲塞治療惡性胸膜間皮瘤的Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在給予充分的葉酸和維生素B12支持治療條件下，培美曲塞標(biāo)準(zhǔn)劑量化療時相關(guān)腎毒性發(fā)生率約10%，3級以上腎損傷發(fā)生率<1%[7]。一項培美曲塞療效與安全性的回顧性分析結(jié)果顯示，當(dāng)CrCl<60 ml/min時，CrCl每降低10 ml/min，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低9.8%，死亡風(fēng)險降低9.2%，但Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險升高50.9%，貧血風(fēng)險升高42.2%[8]。一項培美曲塞藥物暴露與骨髓抑制相關(guān)性的群體藥動學(xué)臨床研究中，根據(jù)CrCl將患者分為兩組，A組患者平均CrCl為90 ml/min，B組為45 ml/min，給予培美曲塞500 mg/m2后，A組患者的AUC為158 μg·h/ml，B組為234 μg·h/ml[9]。多因素回歸分析結(jié)果提示，日本人群中培美曲塞的AUC與骨髓抑制的關(guān)系為：Ⅰ度骨髓抑制的AUC范圍為250～300 μg·h/ml，Ⅱ度為300～450 μg·h/ml，Ⅲ 度為450～600 μg·h/ml，Ⅳ 度為>600 μg·h/ml。

綜上所述，患者的CrCl水平是培美曲塞血藥濃度、AUC的主要影響因素，而培美曲塞的血藥濃度、藥物暴露則是其療效、毒性的決定因素。隨著CrCl水平的逐漸降低，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞化療時，AUC將相應(yīng)逐漸增加。AUC的增加伴隨著良好的抗腫瘤治療效果，也意味著更大的藥物毒性。在臨床工作中，針對腎功能不全的患者，醫(yī)師、藥師應(yīng)權(quán)衡利弊，尋找化療療效和毒性這對矛盾體之間的合適劑量。對于CrCl<45 ml/min的患者，應(yīng)根據(jù)實際的CrCl水平慎重選擇合適的培美曲塞劑量。本案例中，患者在第1、3療程培美曲塞化療前的CrCl分別為42.3、40.5 ml/min，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量培美曲塞化療，很可能為劑量過大，可導(dǎo)致血藥濃度、AUC過高。患者在第1、3療程化療后均出現(xiàn)了Ⅰ度骨髓抑制，可能與給藥劑量過大導(dǎo)致AUC過高相關(guān)。因此，若患者繼續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的培美曲塞化療，在后續(xù)療程中，患者很有可能繼續(xù)發(fā)生血液學(xué)毒性甚至腎毒性相關(guān)的不良反應(yīng)。可通過調(diào)整給藥劑量來優(yōu)化給藥方案，減少化療藥對患者腎功能的損傷，使其可以繼續(xù)從PC方案抗腫瘤治療中獲益。

3.2 培美曲塞的劑量調(diào)整方案

對腎功能降低者使用以原型主要經(jīng)腎臟排泄的藥物時，劑量調(diào)整方案主要有：(1)減少藥物劑量，不改變給藥間隔；(2)延長給藥間隔，維持原劑量；(3)減少給藥劑量并相應(yīng)延長給藥間隔[10-11]。因為化療藥的治療窗較窄，有效濃度與中毒濃度較接近，為防止在腎功能降低的患者體內(nèi)因排泄變慢而導(dǎo)致血藥濃度過高(尤其是血藥峰濃度過高)，通常會采取降低給藥劑量、維持原給藥間隔不變的劑量調(diào)整方案，如甲氨蝶呤、博來霉素及異環(huán)磷酰胺等化療藥均推薦使用上述方案進(jìn)行調(diào)整[12]。

3.2.1 劑量調(diào)整方案1：目前，對于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，國際上較常使用DREM公式來計算用于腎功能不全患者的劑量，即藥物調(diào)整劑量=(患者的CrCl水平/正常人的CrCl水平)×標(biāo)準(zhǔn)劑量(中國正常人的CrCl水平為100 ml/min)[13]。本案例中，患者調(diào)整后的培美曲塞劑量為：(40.5/100)×500 mg/m2=202.5 mg/m2。

3.2.2 劑量調(diào)整方案2：對于部分經(jīng)腎臟排泄的藥物，可用以下公式計算調(diào)整劑量，藥物調(diào)整劑量=[(1-F)+F×(患者的CrCl水平/正常人的CrCl水平)]×標(biāo)準(zhǔn)劑量(F為藥物經(jīng)腎排泄百分比)[14]。本案例中，把“培美曲塞經(jīng)腎臟排泄的百分率70%～90%”和“患者的CrCl水平40.5 ml/min”2個參數(shù)代入公式，計算得出培美曲塞的調(diào)整劑量范圍為232.25～291.75 mg/m2。

綜合上述文獻(xiàn)的結(jié)論，臨床藥師建議在患者行第3個療程化療時，將培美曲塞的給藥劑量調(diào)整為203～292 mg/m2。醫(yī)師經(jīng)慎重考慮，因擔(dān)心減少劑量會影響化療的療效而繼續(xù)行標(biāo)準(zhǔn)劑量方案化療。臨床藥師提醒醫(yī)師，在繼續(xù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)方案培美曲塞化療時，雖保證了化療療效，但患者發(fā)生血液學(xué)毒性和腎毒性的風(fēng)險可能升高；而調(diào)整培美曲塞的劑量，既可保證化療療效，也可降低患者發(fā)生血液學(xué)毒性和腎毒性的風(fēng)險，為患者能順利完成4～6個療程的一線PC方案化療提供安全性保證。

綜上所述，在臨床實踐中，超說明書用藥情況時常出現(xiàn)。通過對本病例進(jìn)行分析、學(xué)習(xí)和總結(jié)，在今后的臨床藥學(xué)工作中，對于晚期非小細(xì)胞肺癌合并腎功能不全的患者選用含培美曲塞方案化療時，臨床藥師須密切關(guān)注患者腎功能的變化，根據(jù)腎功能調(diào)整用藥方案。當(dāng)患者的CrCl<45 ml/min時，需根據(jù)抗腫瘤的療效評價、患者對方案的耐受程度及腎功能下降程度等多個因素來決定是否維持原方案化療或酌情減量化療或停用藥物。另外，由于醫(yī)師在腎功能不全患者中應(yīng)用培美曲塞的經(jīng)驗有限，臨床藥師借助文獻(xiàn)證據(jù)，從藥動學(xué)與藥效學(xué)的角度剖析培美曲塞合理應(yīng)用的重要性，雖暫時未能得到醫(yī)師的認(rèn)可，但今后應(yīng)加強溝通，繼續(xù)強化藥動學(xué)與藥效學(xué)方面的藥學(xué)專業(yè)支持，以協(xié)助醫(yī)師在追求化療療效的同時，盡可能保證患者的用藥安全，為患者提供更全面的藥學(xué)服務(wù)。因篇幅原因，本文僅就培美曲塞的合理應(yīng)用進(jìn)行分析，在本案例中，臨床藥師還充分評估了患者使用卡鉑的耐受性和劑量合理性，對化療方案進(jìn)行了全面監(jiān)護(hù)。