宋 捷，邱 峰，劉 宇，曾 鈺

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010)

丙泊酚為一種適用于誘導(dǎo)麻醉和維持全身麻醉的短效靜脈麻醉藥，其藥品說明書中明確表示可能引起新生兒抑制，禁用于產(chǎn)科麻醉，而剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉常規(guī)推薦使用硫噴妥鈉。 2013年，英國產(chǎn)科麻醉協(xié)會(huì)關(guān)于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉藥選擇的調(diào)查結(jié)果顯示，雖然93%的被調(diào)查者選擇硫噴妥納，但有58%的被調(diào)查者支持丙泊酚用于誘導(dǎo)麻醉[1]。由于硫噴妥鈉在許多地區(qū)已無藥可用[2-3]，臨床不得不超說明書使用丙泊酚作為剖宮產(chǎn)術(shù)麻醉用藥，存在較大風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍狙芯坎捎梦墨I(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)丙泊酚用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉對(duì)新生兒Apgar評(píng)分的影響，以期為臨床決策提供證據(jù)，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

1 方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)。①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括隨機(jī)和半隨機(jī))，語種限制為中英文。②研究對(duì)象：按美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists，ASA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅰ—Ⅱ級(jí)，需全身麻醉下行剖宮產(chǎn)術(shù)的妊娠期婦女。③干預(yù)措施：觀察組采用丙泊酚實(shí)施誘導(dǎo)麻醉，其他藥物(如肌松藥)不限，支持措施不限；對(duì)照組采用其他麻醉藥行誘導(dǎo)麻醉，其他干預(yù)措施與觀察組相同。④結(jié)局指標(biāo)：新生兒Apgar評(píng)分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①采用2種以上麻醉藥從而影響結(jié)果評(píng)價(jià)的；②斷臍后使用丙泊酚的；③觀察組為丙泊酚全身麻醉但對(duì)照措施為硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔或兩者聯(lián)合麻醉的；④結(jié)局指標(biāo)報(bào)告形式差異巨大無法合并數(shù)據(jù)的。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2017年8月。中文檢索詞包括“丙泊酚”“異丙酚”“剖宮產(chǎn)”及“產(chǎn)科”等；英文檢索詞包括“obstetric”“cesarean section”及“propofol”等。同時(shí)檢索納入研究的參考文獻(xiàn)以獲得未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

閱讀文獻(xiàn)的文題和摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以確定文獻(xiàn)最終是否納入。按照設(shè)計(jì)好的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：①納入研究的題目、第一作者及發(fā)表年份；②研究的樣本量、患者年齡及各組用藥情況；③新生兒Apgar評(píng)分的測(cè)量數(shù)據(jù)；④質(zhì)量評(píng)價(jià)所需的關(guān)鍵要素。以上工作由2名研究員背對(duì)背獨(dú)立完成，如遇分歧經(jīng)由第三方討論后解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)Meta分析結(jié)果，采用GRADE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各個(gè)結(jié)局指標(biāo)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]，包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性和發(fā)表偏倚5個(gè)方面，流程嚴(yán)格遵循GRADE handbook進(jìn)行，全部結(jié)果采用GRADE證據(jù)概要表展示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(CI)。采用卡方檢驗(yàn)判斷各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若有，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

獲得非重復(fù)中英文文獻(xiàn)3 134篇，篩選后最終納入17篇文獻(xiàn)[5-21]，共涉及患者1 386例，文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。4篇文獻(xiàn)[5-8]對(duì)照組使用咪達(dá)唑侖，共276例患者，其中1篇文獻(xiàn)[8]兼有依托咪酯為對(duì)照組；3篇文獻(xiàn)[9-11]對(duì)照組使用七氟醚，共248例患者；1篇文獻(xiàn)[12]對(duì)照組使用右美托咪啶，共80例患者；9篇文獻(xiàn)[13-21]對(duì)照組使用硫噴妥鈉，共782例患者。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 丙泊酚 vs.咪達(dá)唑侖：共4篇文獻(xiàn)[5-8]，結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min的新生兒Apgar評(píng)分。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，丙泊酚組新生兒1 min Apgar評(píng)分明顯低于咪達(dá)唑侖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.16，95%CI=-0.29～-0.04，P<0.05)；兩組新生兒5 min Apgar評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；丙泊酚組新生兒10 min Apgar評(píng)分明顯高于咪達(dá)唑侖組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.02，95%CI=0.01～0.03，P<0.05)，見圖2。所有結(jié)局指標(biāo)均為中等質(zhì)量證據(jù)，見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

文獻(xiàn)年齡/歲(觀察組/對(duì)照組)妊娠周期/周(觀察組/對(duì)照組)病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)干預(yù)措施觀察組對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)報(bào)告形式徐慧香等(2013年)[5]25.17±3.48/27.03±3.1139.39±1.96/40.00±1.1550/50丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kg咪達(dá)唑侖0.2 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kgApgar評(píng)分劉菊芬(2015年)[6]28.4±5.6a—28/28丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kg咪達(dá)唑侖+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kgApgar評(píng)分徐志華(2016年)[7]26.35±2.08/26.28±2.1239.06±1.52/39.02±1.3930/30丙泊酚1.5 mg/kg+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kg咪達(dá)唑侖+氯胺酮1.0 mg/kg+阿曲庫銨0.3～0.4 mg/kgApgar評(píng)分趙洪祖等(2009年)[8]——20/20/20b丙泊酚1.5 mg/kg咪達(dá)唑侖0.2 mg/kg 或 依托咪酯0.15 mg/kgApgar評(píng)分熊立紅等(2012年)[9]18～43 a37～40 a60/60丙泊酚1.5～2.0 mg/kg+羅庫溴銨0.6 mg/kg6%七氟醚Apgar評(píng)分賈杰等(2014年)[10]29.9±2.8/30±336.9±0.4/37.2±0.330/30丙泊酚1.5 mg/kg+瑞芬太尼 1.0 μg/kg+琥珀膽堿1.5 mg/kg6%七氟醚+瑞芬太尼 1.0 μg/kgApgar評(píng)分王瑜(2016年)[11]23～35 a35～42 a34/34丙泊酚2 mg/kg+靶控瑞芬太尼1.0 ng/ml+琥珀膽堿1.5 mg/kg8%七氟醚+靶控瑞芬太尼 1.0 ng/ml+琥珀膽堿1.5 mg/kgApgar評(píng)分金小云等(2014年)[12]——20/20丙泊酚10 mg/(kg·min)+氯胺酮1.5 mg/kg右美托咪啶5 μg/(kg·min)+氯胺酮1.5 mg/kgApgar評(píng)分朱春仙等(2004年)[13]——20/20丙泊酚1.5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+維庫溴銨0.08 mg/kg硫噴妥鈉2.5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+維庫溴銨0.08 mg/kgApgar評(píng)分Abboud等(1995年)[14]30.2±1.0/29.5±1.039.2±0.3/39.2±0.337/37丙泊酚1.5～2.5 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kg硫噴妥鈉3～4 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)Cakirtekin等(2015年)[15]29.20±5.71/28.43±4.4839.09±0.32/38.97±0.2835/35丙泊酚2 mg/kg+羅庫溴銨0.6 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+芬太尼2.0 μg/kg+羅庫溴銨0.6 mg/kgApgar評(píng)分Capogna等(1991年)[16]30.18±7.53/30.96±4.3139.52±1.58/39.39±1.1428/28丙泊酚1%+琥珀酰膽堿1.5 mg/kg硫噴妥鈉2.5%+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)Celleno等(1989年)[17]30.9±4.5/30.9±5.539.6±0.4/40.1±0.520/20丙泊酚2.8 mg/kg+琥珀酰膽堿1 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)Dadras等(2013年)[18]20～40 a—115/115丙泊酚2 mg/kg+阿曲庫銨0.5 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+阿曲庫銨0.5 mg/kgApgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)Gin等(1990年)[19]30.0±5.4/28.7±4.539.2±1.0/38.6±1.020/20丙泊酚2 mg/kg+琥珀酰膽堿1 mg/kg硫噴妥鈉4 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)Mercan等(2012年)[20]32.6±4.3/30.8±5.137.5±1.4/38.6±0.840/42丙泊酚2.5 mg/kg+琥珀酰膽堿1～1.5 mg/kg硫噴妥鈉5 mg/kg+琥珀酰膽堿1～1.5 mg/kgApgar評(píng)分Tumukunde等(2015年)[21]25.16±5.11/24.17±6.11—75/75丙泊酚2 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kg硫噴妥鈉4 mg/kg+琥珀酰膽堿1.5 mg/kgApgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)

注：“—”表示未報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)；a僅報(bào)告總體值，未分組報(bào)告；b共分3組，每組20例

Note:“—” means no related data was reported;aonly population value was reported, no group reports;b3 groups in total, with 20 cases in each

圖2 丙泊酚組與咪達(dá)唑侖組新生兒Apgar評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and midazolam group

2.2.2 丙泊酚 vs.七氟醚：共3篇文獻(xiàn)[9-11]，結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min的新生兒Apgar評(píng)分。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組新生兒1、5及10 min Apgar評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖3。所有結(jié)局指標(biāo)均為低質(zhì)量證據(jù)，見表3。

2.2.3 丙泊酚 vs.依托咪酯：僅1篇文獻(xiàn)[8]，結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min的新生兒Apgar評(píng)分值。Meta分析結(jié)果顯示，兩組新生兒1、5及10 min Apgar評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖4。為低質(zhì)量證據(jù)，見表4。

表2 丙泊酚組與咪達(dá)唑侖組新生兒Apgar評(píng)分比較的GRADE證據(jù)概要表Tab 2 Summary table of GRADE evidence on the comparison of Apgar scores between propofol group and midazolam group

圖3 丙泊酚組與七氟醚組新生兒Apgar評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and sevoflurane group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)文獻(xiàn)數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評(píng)分3有有無無無124/124-0.47(-1.32～0.38)>0.05低質(zhì)量5 min Apgar評(píng)分2有有無無無64/64-0.78(-1.85～0.30)>0.05低質(zhì)量10 min Apgar評(píng)分1有無無有無30/30-0.20(-0.46～0.06)>0.05低質(zhì)量

圖4 丙泊酚組與依托咪酯組新生兒Apgar評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and etomidate group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)文獻(xiàn)數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評(píng)分1有無無有無40/400.25(-0.46～0.96)>0.05低質(zhì)量5 min Apgar評(píng)分1有無無有無40/400.40(-0.11～0.91)>0.05低質(zhì)量10 min Apgar評(píng)分1有無無有無40/400.10(-0.10～0.30)>0.05低質(zhì)量

2.2.4 丙泊酚 vs.右美托咪啶：僅1篇文獻(xiàn)[12]，結(jié)局指標(biāo)僅包括出生后1 min的新生兒Apgar評(píng)分。Meta分析結(jié)果顯示，丙泊酚組新生兒1 min Apgar評(píng)分明顯低于右美托咪啶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.34，95%CI=-0.65～-0.03，P<0.05)，見圖5。為低質(zhì)量證據(jù)，見表5。

2.2.5 丙泊酚 vs.硫噴妥鈉：(1)3篇文獻(xiàn)[13，15，20]的結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5 min的新生兒Apgar評(píng)分，為以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表達(dá)的連續(xù)變量。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組新生兒1、5 min Apgar評(píng)分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖6。1 min Apgar評(píng)分結(jié)局指標(biāo)為中等質(zhì)量證據(jù)，5 min Apgar評(píng)分結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量證據(jù)，見表6。(2)6篇文獻(xiàn)[14，16-19，21]的結(jié)局指標(biāo)為出生后1、5及10 min Apgar評(píng)分>7分的新生兒數(shù)，為二分類變量。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果。結(jié)果顯示，兩組1、5及10 min Apgar評(píng)分>7分新生兒數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖7。1、10 min相關(guān)結(jié)局指標(biāo)為低質(zhì)量證據(jù)，5 min相關(guān)結(jié)局指標(biāo)為中等質(zhì)量證據(jù)，見表7。

圖5 丙泊酚組與右美托咪啶組新生兒Apgar評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and dexmedetomidine group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)文獻(xiàn)數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評(píng)分1有無無有無20/20-0.34(-0.65,-0.03)<0.05低質(zhì)量

圖6 丙泊酚組與硫噴妥鈉組新生兒Apgar評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta analysis on the comparison of Apgar scores between propofol group and thiopental sodium group

結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果總結(jié)文獻(xiàn)數(shù)/篇局限性不一致性間接性不精確性發(fā)表偏倚病例數(shù)(觀察組/對(duì)照組)MD(95%CI)P證據(jù)質(zhì)量1 min Apgar評(píng)分3有無無無無95/97-0.10(-0.29～0.10)>0.05中等質(zhì)量5 min Apgar評(píng)分3有有無無無95/970.09(-0.17～0.35)>0.05低質(zhì)量

圖7 丙泊酚組與硫噴妥鈉組Apgar評(píng)分>7分新生兒數(shù)比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta analysis on the comparison of the number of newborns with Apgar scores >7 between propofol group and thiopental sodium group

3 討論

當(dāng)前的研究結(jié)果提示，丙泊酚用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉，僅1 min新生兒 Apgar評(píng)分明顯低于咪達(dá)唑侖和右美托咪啶，10 min新生兒 Apgar評(píng)分明顯高于咪達(dá)唑侖，其他結(jié)局指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？偨Y(jié)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在1 min Apgar評(píng)分結(jié)局指標(biāo)中，除與咪達(dá)唑侖和右美托咪啶對(duì)比結(jié)果外，其余對(duì)比結(jié)果雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但丙泊酚組新生兒均存在較低得分的傾向性，隨著時(shí)間推移，該傾向性減小甚至反轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象可能與丙泊酚代謝清除快有關(guān)，研究結(jié)果表明，丙泊酚代謝清除率比硫噴妥鈉快近10倍[22]，提示隨著時(shí)間推移，丙泊酚對(duì)新生兒的抑制作用可能比其他藥物更小。

表7 丙泊酚組與硫噴妥鈉組Apgar評(píng)分>7分新生兒數(shù)比較的GRADE證據(jù)概要表Tab 7 Summary table of GRADE evidence on the comparison of the number of newborns with Apgar scores >7 between propofol group and thiopental sodium group

與硫噴妥鈉的對(duì)比結(jié)果中，結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性檢驗(yàn)提示2個(gè)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而另外3個(gè)沒有。但出于對(duì)結(jié)果的保守考慮，對(duì)所有的結(jié)局指標(biāo)仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對(duì)沒有異質(zhì)性的3個(gè)結(jié)局指標(biāo)(1 min Apgar評(píng)分值，5、10 min Apgar評(píng)分>7分新生兒數(shù))換用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果分別為MD=-0.10(95%CI=-0.29～0.10，P=0.34)、RR=0.98(95%CI=0.94～1.01，P=0.19)和RR=0.99(95%CI=0.94～1.04，P=0.70)，仍提示差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前，已有部分指南和專家共識(shí)認(rèn)為丙泊酚可以用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉。國外指南認(rèn)為，當(dāng)前并沒有明確的高質(zhì)量證據(jù)提示丙泊酚不能用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉[23]，在標(biāo)準(zhǔn)全身麻醉流程中，可以考慮使用丙泊酚作為麻醉誘導(dǎo)劑[24]，甚至在部分特殊情況下(氣管插管困難和急診剖宮產(chǎn)術(shù)嚴(yán)重出血)，建議丙泊酚作為替代藥物[25-26]，但仍對(duì)丙泊酚的常規(guī)使用持謹(jǐn)慎態(tài)度。我國麻醉相關(guān)指南同樣認(rèn)為，丙泊酚可以用于剖宮產(chǎn)術(shù)全身麻醉，但也表示丙泊酚容易引起圍產(chǎn)期女性低血壓，影響胎兒血供，需要控制給藥速度與劑量[27-28]。

總之，丙泊酚可能與剛出生的新生兒抑制有關(guān)，但出生5 min后的Apgar評(píng)分顯示，其影響與咪達(dá)唑侖、七氟醚、依托咪酯、右美托咪定和硫噴妥鈉無差異，基于當(dāng)前的臨床實(shí)踐，認(rèn)為丙泊酚可以用于剖宮產(chǎn)術(shù)麻醉。