尚德為，朱秀清，陳偉家，李 璐，王占璋，鄧書華，盧浩揚(yáng)，胡晉卿，張 明，倪曉佳，溫預(yù)關(guān)

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院/廣州市惠愛醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510370)

治療藥物監(jiān)測(cè)常用于臨床治療劑量調(diào)整和不良反應(yīng)判斷，抗癲癇藥的血藥濃度與臨床療效及不良反應(yīng)關(guān)系密切。拉莫三嗪是新型廣譜抗癲癇藥，經(jīng)口服迅速、完全吸收，沒有明顯首關(guān)效應(yīng)，生物利用度為98%，聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸對(duì)拉莫三嗪血藥濃度有顯著影響[1-3]。目前，拉莫三嗪臨床藥物監(jiān)測(cè)通常采用患者血漿或者血清中穩(wěn)態(tài)谷濃度，國外研究結(jié)果顯示，其治療濃度范圍為3～14 μg/ml[4]，我國相關(guān)指南未提及但有文獻(xiàn)報(bào)道為1～8 μg/ml[5]。盡管拉莫三嗪可以明顯控制或改善癲癇患者的臨床癥狀，但仍有大量患者由于藥物濃度和療效的個(gè)體差異導(dǎo)致療效不佳或發(fā)生不良反應(yīng)。近年來，隨著定量藥理學(xué)研究方法的不斷完善，依據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)的模型擬合及仿真技術(shù)進(jìn)行個(gè)體化用藥調(diào)整已經(jīng)取得巨大進(jìn)展，該方法可通過采集少量濃度點(diǎn)預(yù)測(cè)患者的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而預(yù)測(cè)不同給藥方案的血藥濃度水平，為臨床治療提供參考[6-10]。本研究采用非線性混合效應(yīng)模型法，驗(yàn)證拉莫三嗪群體藥動(dòng)學(xué)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，為拉莫三嗪的臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性收集廣州市惠愛醫(yī)院服用拉莫三嗪的患者相關(guān)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)服用拉莫三嗪且可回顧性收集3個(gè)以上血藥濃度數(shù)據(jù)；(2)患者用藥信息完整；(3)住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>65歲者；(2)合并嚴(yán)重軀體疾病者；(3)聯(lián)合應(yīng)用卡馬西平或苯妥英鈉者。最終納入58例服用拉莫三嗪治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：選取臨床服用拉莫三嗪的患者，每例患者至少檢測(cè)3個(gè)拉莫三嗪血藥濃度數(shù)據(jù)，拉莫三嗪血藥濃度測(cè)定采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法進(jìn)行測(cè)定[11]。從病例系統(tǒng)中摘錄患者的服藥劑量、服藥時(shí)間、采血時(shí)間及是否聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸。以此數(shù)據(jù)集為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)成2個(gè)數(shù)據(jù)文件：數(shù)據(jù)文件1為每例患者僅包含第1個(gè)拉莫三嗪血藥濃度監(jiān)測(cè)值、服藥和聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸記錄；數(shù)據(jù)文件2為每例患者僅包含前2個(gè)拉莫三嗪血藥濃度監(jiān)測(cè)值、服藥和聯(lián)合應(yīng)用丙戊酸記錄。數(shù)據(jù)文件1、2主要用于估算每例患者清除率(CL/F)和表觀分布容積(V/F)的個(gè)體間變異系數(shù)。

2 結(jié)果

本研究共納入58例(男性38例)服用拉莫三嗪的住院患者，年齡中位值為38歲(18～65歲)，合計(jì)282個(gè)血藥濃度觀測(cè)值，每例患者有3～17個(gè)血藥濃度觀測(cè)值。分別應(yīng)用數(shù)據(jù)文件1、2進(jìn)行預(yù)測(cè)，采用第1個(gè)觀測(cè)值或前2個(gè)觀測(cè)值預(yù)測(cè)的誤差分布，結(jié)果顯示，拉莫三嗪觀測(cè)值和預(yù)測(cè)值誤差的中位值分別為-0.32和-0.41，均非常接近0值，見圖1。采用第1個(gè)觀測(cè)值和前2個(gè)觀測(cè)值對(duì)最終數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果影響的無明顯差異，預(yù)測(cè)值與觀測(cè)值比較接近，見表1。

A.采用第1個(gè)觀測(cè)值估算個(gè)體間變異后的預(yù)測(cè)誤差；B.采用前2個(gè)觀測(cè)值估算個(gè)體間變異后的預(yù)測(cè)誤差；虛線為預(yù)測(cè)誤差的中位值A(chǔ).the prediction error distribution after the simulation of inter-individual variability based on one observation per patient; B.the prediction error distribution after the simulation of inter-individual variability based on two observations per patient; the dashed lines refers to the median of the prediction error圖1 預(yù)測(cè)誤差分布圖Fig 1 Prediction error distribution

項(xiàng)目數(shù)據(jù)文件1數(shù)據(jù)文件2最小值-18.25-8.8725%分位-2.34-1.93中位值-0.32-0.41平均值-0.66-0.3975%分位1.180.95最大值9.777.94

3 討論

本研究利用已經(jīng)建立的拉莫三嗪群體藥動(dòng)學(xué)模型，通過模型仿真方法，驗(yàn)證該模型預(yù)測(cè)拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)谷濃度的準(zhǔn)確性。依據(jù)研究結(jié)果，僅需1個(gè)拉莫三嗪穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)即可具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，說明該方法在指導(dǎo)拉莫三嗪個(gè)體化用藥方面具有較高的可應(yīng)用性。

由于該方法基于臨床實(shí)際測(cè)定濃度值作為個(gè)體參數(shù)預(yù)測(cè)基礎(chǔ)，故可克服人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、基因多態(tài)性等因素造成的個(gè)體間變異，即可根據(jù)實(shí)測(cè)濃度計(jì)算該研究個(gè)體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，進(jìn)而根據(jù)不同給藥方案計(jì)算穩(wěn)態(tài)谷濃度，為劑量調(diào)整提供科學(xué)依據(jù)。但是，應(yīng)用該方法要留意聯(lián)合用藥的影響，如果聯(lián)合應(yīng)用了影響拉莫三嗪藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的藥物，可在聯(lián)合用藥期間改變拉莫三嗪的血藥濃度，造成預(yù)測(cè)的誤差，故在建立群體藥動(dòng)學(xué)模型時(shí)要充分考慮聯(lián)合用藥的影響。

本研究驗(yàn)證了分別采用1個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)和2個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)體參數(shù)計(jì)算，進(jìn)而預(yù)測(cè)劑量調(diào)整之后的血藥濃度。結(jié)果顯示，僅需要1個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)即可較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)劑量調(diào)整之后的血藥濃度，但是存在個(gè)別濃度數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)偏差較大的情況，而采用2個(gè)血藥濃度數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)劑量調(diào)整之后的血藥濃度可以顯著減小預(yù)測(cè)偏差。用于計(jì)算個(gè)體參數(shù)的濃度數(shù)據(jù)應(yīng)具有充分的代表性，如果選擇的濃度數(shù)據(jù)缺乏代表性，則容易導(dǎo)致此后預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)較大的偏差，故可根據(jù)實(shí)際情況重新選擇濃度值或采用2個(gè)濃度數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)計(jì)算個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[10，2-14]。

拉莫三嗪在臨床應(yīng)用中容易發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，部分不良反應(yīng)甚至可進(jìn)展而嚴(yán)重威脅患者生命，臨床通常采用添加療法，即逐漸增加拉莫三嗪用藥劑量直至達(dá)到有效治療劑量[15]。本研究對(duì)拉莫三嗪個(gè)體化劑量調(diào)整具有較高的指導(dǎo)性，可實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)體化用藥方案的制訂，同時(shí)可減少監(jiān)測(cè)患者血藥濃度的頻率，提高患者治療依從性。