謝俊杰 吳文華 蘇瑞龍 劉夏瑩 吳世強

1. 福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000 2. 福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000 3. 泉州市婦幼保健院·兒童醫(yī)院，福建 泉州 362000

隨著人口老齡化的進展，老年女性髖部骨量減少的患病率高達27.9%[1]，髖部脆性骨折的發(fā)生率日益升高[2-3]，骨質疏松也是單側髖部骨折后對側髖部骨折的獨立風險因素[4]。近期相關研究[5]表明，髖部骨折患者術后功能恢復率低于30%，同時1年生存率僅有60%～80%。單側骨質疏松性髖部骨折后骨密度的改變、骨質疏松的進展以及健側髖部骨折的影響因素成為關注的熱點。

在骨質疏松的發(fā)生與進展方面，體內營養(yǎng)物質代謝與骨密度的相關性研究成為近年來研究的重點，國內外大量臨床研究和動物實驗將關注點集中于血脂、血尿酸代謝與骨質疏松的相關性研究[6-7]。骨質疏松癥與動脈粥樣硬化、糖尿病等代謝性疾病[8-10]的相關性研究也日漸深入。近期的相關研究對于血脂、血清尿酸與骨密度的關系仍有爭議，不同學者對性別、人種及基礎疾病等研究結果存在差異，尚未能得出統(tǒng)一且有效的結論。對于骨質疏松的相關研究聚焦于骨質疏松的早期進展，較少關注于骨質疏松后骨密度變化及影響因素。

為了探討絕經(jīng)后骨質疏松患者骨質疏松與血脂、血尿酸的相關性，以及血脂、血尿酸與骨轉換指標的相關性，本研究對老年女性骨質疏松患者進行病例研究，為進一步研究提供參考、借鑒及思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的研究對象均來自福建某省級三級甲等醫(yī)院，選取收集2014年1月1日至2015年12月31日期間住院的老年女性骨質疏松患者108例，年齡(73.94±6.44)(56～93)歲，其中糖尿病例18例(16.67%)，體質量指數(shù)(body mass index，BMI)為(23.14±3.65)kg/m2，股骨頸骨密度為(0.521±0.110) g/cm2，股骨大轉子骨密度為(0.512±0.096) g/cm2，股骨粗隆間骨密度為(0.768±0.166)g/cm2，髖部整體骨密度為(0.656±0.131)g/cm2，Ward’s三角區(qū)骨密度為(0.341±0.093)g/cm2，β-膠原降解產(chǎn)物為(0.427±0.380)ng/mL，總I型膠原氨基端前肽為(44.891±34.556) ng/mL，維生素D-T為(28.138±10.111) ng/mL，總膽固醇(total cholesterol，TC)為(5.349±1.084)mmol/L，甘油三酯(triglyceride，TG)為(1.267±0.645) mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)為(1.678±0.500) mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)為(3.095±0.946)mmol/L，尿酸尿酸(uric acid，UA)為(315.970±82.839) umol/L。

1.2 診斷標準

骨質疏松診斷標準：依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的診斷標準，采用雙能量X線吸收測量的方法，將骨密度T值>-1.0SD，定義為正常骨量，-2.5 SD≤T值≤-1.0 SD定義為低骨量，T值<-2.5 SD定義為骨質疏松。

1.3 排除標準

兩年內發(fā)生單側或雙側髖部骨折，或雙側髖部骨折內固定物存留等原因導致髖部骨密度無法測量者；既往抗骨質疏松診療病史明確，或長期預防性抗骨質疏松治療者；血脂、血尿酸及骨轉換標準物檢查間隔超過72 h，或血液檢測與骨密度檢測間隔超過2 w，或骨折病史不明確者；排除既往或者現(xiàn)癥患有腎病、庫欣綜合征、免疫風濕系統(tǒng)疾病需長期應用激素等影響骨密度疾病患者；合并肝膽胰等臟器嚴重損傷，不能排除臟器損傷導致血脂血尿酸代謝異常者；既往病史中明確使用降脂藥物、降尿酸藥物者。

1.4 統(tǒng)計指標與檢測方法

1.4.1一般情況及基礎疾?。河涗浕颊咭话闱闆r，包含年齡、身高、體重、既往病史及合并癥等基礎信息。

1.4.2骨密度測量：采用Hologic Discovery A DXA骨密度儀，檢查體位為標準體位，下肢呈中立位。機器精度<1%，變異系數(shù)(CV)為0.25%。

1.4.3血脂、血尿酸測定：清晨空腹抽取靜脈血8 mL，血尿酸檢測試劑盒購自美國Beckman Coulter有限公司，TC、TG、HDL-C、LDL-C檢測試劑盒購自貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)(蘇州)有限公司，采用終點比色法，使用貝克曼庫爾特UniCel DxC 800 Synchron全自動生化儀檢測。

1.4.4維生素D及骨轉化指標檢測：早晨抽取空腹靜脈血3 mL，本單位采用羅氏公司電化學發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)(型號Cobas e 601)進行維生素D、Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)(βcross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX)及I 型原膠原N-端前肽(procollagen type I N propeptide，PINP)檢測，試劑使用羅氏(Roche)公司Vitamin D Total、β-Crosslaps、total PINP，檢測方法是電化學發(fā)光法。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

股骨大轉子骨密度與年齡、β-CTX呈負相關(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、TG、LDL-C、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。股骨粗隆間骨密度與年齡、β-CTX、PINP呈負相關(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、TG、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。髖部整體骨密度與與年齡、β-CTX呈負相關(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、TG、LDL-C、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。股骨Ward’s三角區(qū)骨密度與年齡、β-CTX呈負相關(r<0，P<0.05)，與BMI、Vit D-T、TC、LDL-C、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。血清TC與β-CTX、PINP呈負相關(r<0，P<0.05)，與Vit D-T、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。血清TG與UA呈正相關(r>0，P<0.05)。HDL-C與Vit D-T、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。LDL-C與β-CTX、PINP呈負相關(r<0，P<0.05)，與Vit D-T、UA呈正相關(r>0，P<0.05)。詳見表1、2。

表1 年齡、BMI及骨轉換指標與骨密度相關性Table 1 The correlation of age and BMI with BMD and bone turnover markers

注：*表示在P<0.05水平，相關系數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義。

表2 血脂、血清尿酸與髖部骨密度、骨轉換指標及維生素D相關性Table 2 The correlation of serum uric acid and serum lipids with BMD and bone turnover markers

注：*表示在P<0.05水平，相關系數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 血脂與骨密度

單立軍等[11]的研究提示，骨量正常人群TC、TG、LDL-C低于骨質疏松患者，TC、TG、LDL-C是骨密度的影響因素。Tatsuno等[12]對64809名日本女性的研究也得出相似的結論。不同骨量人群間血脂水平存在差異，但血脂水平與髖部具體部位骨密度的相關性存在爭議。

Cui等[13]對 730名女性的研究表明，絕經(jīng)后的女性TC與大轉子、粗隆間、全髖骨密度呈負相關，LDL-L與股骨頸、大轉子、粗隆間、全髖骨密度呈負相關，高密度脂蛋白與髖部骨密度無顯著相關性，TG與大轉子骨密度呈正相關。鄭延松等[14]的研究認為，無論對于男性患者還是女性患者，總膽固醇是手部指骨骨密度的共同負相關因素。馬劍俠等[15]的研究表明，絕經(jīng)后非糖尿病性人群髖部骨密度與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇無相關性。

本研究針對診斷明確的骨質疏松人群進行相關性研究，認為骨質疏松患者髖部不同部位骨密度與血脂的相關性不同，但不同部位骨密度與血脂的相關性研究結果與現(xiàn)有研究存在不同。本研究血清總膽固醇與股骨大轉子、粗隆間、整體及Ward’s區(qū)骨密度呈正相關，血清甘油三酯與股骨頸、股骨大轉子、股骨粗隆間及髖部整體骨密度均呈正相關，但與Ward’s區(qū)骨密度無顯著相關性。高密度脂蛋白與髖部整體及各部位骨密度無顯著相關性。低密度脂蛋白與股骨大轉子、髖部整體骨密度呈正相關，與股骨頸、股骨粗隆間及Ward’s區(qū)骨密度無顯著相關性。

目前，國內外相關研究對骨質疏松后骨密度的影響因素研究較少，且較多研究的研究對象為糖尿病等代謝性疾病患者，本研究采集的病例為骨質疏松患者，研究對象不同可能是導致不同研究結果存在差異的原因之一。

結合相關研究結果，筆者認為老年骨質疏松女性患者髖部不同部位骨密度與血脂的相關性不同，但具體的相關性研究仍有待進一步研究。

3.2 血清尿酸與骨密度

血清尿酸與骨密度的研究近年來得到重視。Lin等[16]的研究表明，血清尿酸水平與骨密度、T值、Z值關系密切，是骨量減少及骨質疏松的拮抗因素。Muka等[17]的研究同樣表明，高血清尿酸水平有利于減少骨量丟失，是骨質疏松的拮抗性因素。Nabipour等[18]的研究得出，高血清尿酸水平人群骨密度較高，椎體及髖部骨質疏松性骨折發(fā)生率較低。Xiao等[19]對385名50歲以上國內漢族女性的研究表明，血清尿酸水平與骨密度呈正相關。本研究結果表明，血清尿酸水平與與髖部整體及各部位骨密度呈正相關，與目前相關研究一致。

雖然目前的相關研究認為血清尿酸水平與骨密度呈正相關，但是尿酸水平與骨質疏松性骨折的相關性并未得到確認。Veronese等[20]對3099人的隨訪研究得出，血清尿酸水平與隨訪4年內新發(fā)的骨質疏松性骨折無明顯相關性。Lane等[21]對5994名65歲以上的老人隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平人群骨密度較高，但血清尿酸與髖部骨質疏松性骨折無明顯相關性。

朱曉琳等[22]的實驗研究得出，實驗狀態(tài)下的骨髓間充質干細胞在尿酸的干擾下，成脂分化受到抑制。李百舉等[23]的體外誘導實驗以及楊乃龍等[24]通過體外實驗對不同濃度的尿酸進行研究同樣得出，骨髓間充質干細胞增殖受到尿酸的正向調控。相關實驗研究[25-26]更進一步提示，尿酸對骨髓間充質干細胞產(chǎn)生影響的可能途徑是Wnt信號通路及Cbfcd/Runx2的高表達。

隨著機制研究的深入，血清尿酸與骨密度關系更加明確。筆者認為適當水平的尿酸有利于維持骨量，預防低骨量及骨質疏松的發(fā)生。

3.3 維生素D、骨轉換指標與血脂、血尿酸

目前臨床上常用的骨轉換指標為血清I型膠原交聯(lián)C末端肽和I型原膠原N-端前肽作為骨質疏松的觀察[18]和療效的評價指標[19]，可提示人體成骨細胞及破骨細胞的活躍程度。β-CTX自1994年提出至今，為I型膠原的代謝產(chǎn)物，作為經(jīng)典的骨轉換標志物廣泛應用于臨床[27]，是反映骨吸收程度的敏感指標[28-29]。骨質疏松發(fā)生和發(fā)展的病理基礎就是骨代謝的失衡，骨形成與骨吸收失衡導致骨密度降低[30]。

本研究分析表明，TC、LDL-C、UA與β-CTX呈負相關，TC、LDL-C與PINP呈負相關。TC、LDL-C、UA與骨破壞可能存在負相關關系；TC、LDL-C、UA與骨形成可能存在負相關關系。但兩者間的相關性強弱仍有待進一步的研究分析和證實?，F(xiàn)有研究中，Yamaguchi等[31]的研究和Chopin等[32]的研究認為，對于髖部骨質疏松患者，骨吸收亢進是骨折發(fā)生的獨立危險因素。結合本研究和相關研究，筆者認為較高水平的TC、LDL-C、UA可能對于抑制骨吸收起到一定的作用，但需要更為嚴謹?shù)难芯窟M一步證實。

維生素D是人體重要的鈣調節(jié)激素，對骨質疏松的預防和診治上有重要的作用[16]，目前臨床上以測量25羥基維生素D有助于制定防治骨質疏松的策略和方案[17]。維生素D在人體內具有多種功能，對于骨骼系統(tǒng)而言，維生素D通過抑制甲狀旁腺激素等途徑促進骨組織礦化，并能優(yōu)化骨重建[33]。同時，維生素D能增加骨骼肌肌力，有利于預防跌倒的發(fā)生[34]。目前臨床常予骨質疏松患者補充維生素D用于預防骨質疏松性骨折發(fā)生，并取得良好的臨床療效[35]。

維生素D是脂溶性維生素，前提來源于膽固醇?；羯俅ǖ萚36]的研究表明，Vit D-T是骨質疏松性腰椎骨折的良好預測指標。本研究分析認為，骨質疏松患者維生素D與膽固醇呈正相關關系，這與楊靜等[37]的研究相一致。結合上述研究，本研究認為適當?shù)哪懝檀妓接兄陬A防骨質疏松的發(fā)生。

3.4 年齡、BMI與骨質疏松

年齡及BMI與骨密度的相關關系在早期研究中已到明確，本研究同樣得出年齡與骨密度呈負相關，BMI與骨密度呈正相關。

目前研究[38]發(fā)現(xiàn)，女性從45～50歲開始，男性從60～64歲開始骨量丟失明顯加快。目前對于高齡老年骨密度的研究較為薄弱，對于絕經(jīng)后女性骨密度的增齡性改變仍未得到明確，對于老年患者骨密度的丟失情況及相關因素的研究不夠深入及具體。

目前認為，高BMI是骨質疏松的拮抗性因素，相關機制的研究也逐漸深入。對于亞洲人種的研究[39-40]表明，體重與髖部各部位BMD相關性顯著，這與本研究結果一致。目前對結締組織樣生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的相關研究[41-43]表明，高BMI可導致成骨細胞高表達CTGF，進而通過影響成骨細胞膜型基質金屬蛋白酶1、基質金屬蛋白酶2以及影響保護素RANKL rCTGF表達，對成骨細胞的凋亡起到抑制作用，增殖、分化起到促進作用。

3.5 血脂、血清尿酸與抗骨質疏松治療

維持骨密度有利于降低骨質疏松髖部骨折的發(fā)生[44]，這是骨科、內分泌等相關學科醫(yī)師所共同接受的觀點。目前臨床常用的抗骨質疏松治療藥物機制為抑制破骨和促進成骨[45]。臨床上常用阿侖膦酸鈉、維生素D、鈣劑等治療骨質疏松，其中阿侖膦酸鈉應用的中長期研究[46]表明，應用阿侖膦酸鈉可以有效降低中長期甚至是10年骨質疏松性骨折的發(fā)生。

目前抗骨質疏松治療與血脂、血尿酸的相關研究開展較少。在對他汀類降脂藥物在臨床應用的研究[47]中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物具有改善骨小梁結構及提高骨密度的作用，但相關機制研究仍有待深入。本研究及相關研究的結果對骨質疏松與血脂、血尿酸水平的相關性仍未明確，合理的血脂及血尿酸水平仍有待研究，目前尚不能認為他汀類藥物對骨密度及骨小梁結構的影響是來自于降低血脂水平。他汀類藥物對骨小梁結構的正向影響將有可能對預防骨質疏松起到正面作用。

結合本研究結果，筆者認為，對于骨質疏松患者應維持適當血清膽固醇、血尿酸及維生素D水平，過低的血清總膽固醇、血清尿酸及維生素D水平可能不利于骨量的維持和恢復，具體是血清膽固醇水平還是血清尿酸水平有待進一步研究。

本研究也存在以下不足：患者來自某省級綜合性三甲醫(yī)院，病例來源單一，存在醫(yī)院偏倚；本研究對糖尿病等代謝性疾病并未進行深入分析，未能排除代謝性疾病的干預。本研究結果僅能提供臨床參考，為下一步研究提供思路，更為嚴謹和確切的分析仍有待前瞻性研究。