黃建文，楊友超，徐長青，文天夫

中國和東南亞地區(qū)原發(fā)性肝癌（PLC）發(fā)病率較高。有研究統(tǒng)計顯示肝癌發(fā)病率居全球腫瘤發(fā)病率的第5位，死亡率居第三位，而在我國肝癌的發(fā)病和死亡人數(shù)約為全球的一半[1，2]。目前，肝癌治療尚無特效療法。因此，臨床上治療肝癌的主要手段仍為手術切除治療，但較多研究指出，術后患者預后較差[3，4]。臨床上，一般將腫瘤大小作為根治性切除的依據(jù)[5]。在我國，多數(shù)肝癌患者伴有肝硬化等相關疾病，此類患者的病情更為特殊，單以腫瘤大小作為判定依據(jù)存在不足。本研究回顧性分析了我院采取手術切除治療的PLC患者的臨床資料，以探討影響患者生存的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年1月～2012年1月我院收治的PLC患者325例，其中5例肝癌破裂出血、17例經(jīng)病理學檢查排除PLC，2例患者資料缺失。PLC診斷符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的診斷標準[6]。本次研究最終入組301例PLC患者，其中男性195例，女性106例，年齡36～72歲，平均年齡為52.4±7.3歲。腫瘤直徑＞5 cm者194例，腫瘤直徑≤5 cm者107例。納入患者經(jīng)術前影像學檢查顯示腫瘤無轉移、肝功能Child-Pugh評分為A級或B級。排除標準：既往存在上消化道大出血、肝性腦病病史、腫瘤轉移或伴有全身性疾病不能耐受手術者。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準同意?；颊呒捌浼覍傩g前簽署手術知情同意書。

1.2 手術方法 經(jīng)右脅緣下切口進腹，分離韌帶，使肝臟充分游離，觀察腫瘤大小、部位。行根治性手術切除。利用電刀在距腫瘤2.0 cm處標記預切除線，沿切除線離斷并處理相應血管，完整切除腫瘤?？p扎斷面出血點，應用止血材料處理肝斷面。

1.3 檢測與檢查 使用AU5800全自動生化分析儀（美國，貝克曼庫爾特）檢測血生化指標；使用Philips 16排螺旋CT掃描儀（瑞士，飛利浦）行腹部掃描。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用 SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，對服從正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，對方差不齊資料采用t’檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier行生存分析，并行Log-Rank法檢驗；采用COX多因素回歸模型分析影響患者無瘤生存期和總生存期的危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前肝功能和病理學特征比較 腫瘤直徑＞5 cm組有血管侵犯者比例顯著高于腫瘤直徑＜5 cm組（P＜0.05），而兩組間在Child-Pugh評分、腫瘤位置、腫瘤病灶等指標方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表 1）。

2.2 兩組血清AFP和肝功能指標的比較 兩組患者術前血清AFP和肝功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；手術治療后 1 m，腫瘤直徑 ＞5 cm組患者血清AFP水平顯著高于直徑≤5 cm組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組術前肝功能和病理學特征[n（%）]比較

表2 兩組血清AFP和肝功能指標（±s）比較

表2 兩組血清AFP和肝功能指標（±s）比較

與直徑≤5 cm組比，①P<0.05

例數(shù) AFP(ng/mL) 膽紅素(μmol/L) 白蛋白(g/L) INR直徑>5 cm直徑 ≤5 cm術前 194 603.9±45.7 18.5±3.3 35.8±4.1 1.4±0.3術后 194 138.2 ±25.6① 18.2±3.1 38.5±3.9 1.1±0.2術前 107 596.5±38.5 17.8±4.3 36.3±3.5 1.4±0.3術后 107 94.7±20.1 17.7±4.0 37.2±4.3 1.1±0.2

2.3 兩組患者術后無瘤生存時間和總生存時間比較 隨訪301例患者術后72個月，患者無瘤生存時間為（20.5±4.1）個月，總生存時間為（26.3±6.2）個月。直徑＞5 cm組患者總生存期為(19.2±3.8)個月，顯著短于直徑≤5 cm組的（29.4±4.2）個月，而直徑＞5 cm組患者無瘤生存期為（12.3±2.7）個月，顯著短于直徑≤5 cm組的（20.9±5.1）個月（P＜0.05，圖 1）。2.4影響肝癌患者無瘤生存期和總生存期的多因素分析 對影響患者生存期的因素進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞50歲、手術時間超過240 min、術中出血量＞500 ml、伴有肝硬化、血清AFP水平高、Child-Pugh分級低、血清白蛋白水平低、存在血管侵犯和腫瘤直徑大的患者總生存時間和無瘤生存時間明顯縮短（P＜005）；進一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑、血管侵犯、Child-Pugh分級、術中出血量和肝硬化為影響患者總生存期和無瘤生存期的獨立危險因素（P均 ＜0.05，表3）。

圖1 兩組生存時間比較

表3 影響肝癌患者術后無瘤生存期和總生存期的多因素分析

3 討論

目前，臨床上常用的治療PLC的方法主要為手術切除腫瘤[7，8]，但評價是否可行肝臟腫瘤切除的標準為肝癌分期，腫瘤直徑大小為判斷肝癌分期及治療的重要參考指標[9，10]。當下，臨床上有多個分期標準將腫瘤最大直徑5cm作為評價肝癌分期的臨界值，憑借臨界值指導肝癌治療并對預后進行評估，并將直徑大于5cm的肝癌作為診斷中、晚期肝癌的指標[11]。此前，臨床上關于將腫瘤大小用于肝切除及預后評估的標準一直存在爭議，如BALC分期指南認為，將腫瘤大小作為手術切除指針僅限于早期肝癌患者[12]，但在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，該標準并不能完全適應臨床實際情況。國外學者[13]研究指出，BCLC分期建議對B/C期肝癌患者采取根治性手術切除治療可取得與早期肝癌治療相當?shù)男Ч?。我國學者[14]研究同樣指出BCLC分期對B期原發(fā)性肝癌患者行手術切除治療相對于TACE術治療，其生存期更長。腫瘤直徑的大小能否作為根治性手術切除的判斷標準及預后判斷指證，仍有爭議。近年來，香港地區(qū)發(fā)布的有關指南指出，對肝功能分級Child-Pugh A級的原發(fā)性肝癌患者可行根治性手術切除治療，治療后肝癌患者術后生存時間延長約1倍。香港指南的手術適應證較BCLC分期更加寬松。本研究納入301例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，旨在探討影響生存的因素，以為以后是否可讓更多患者獲益。

本組301例原發(fā)性肝癌患者中腫瘤最大直徑超過5 cm者為194例（64.5%），提示若簡單照搬國外的診療指南為患者制定治療方案可能失去了手術的機會。原發(fā)性肝癌患者，尤其是大肝癌患者能否行手術切除還需要考慮患者的肝臟儲備功能（切除后剩余肝臟功能）。近來，較多研究指出，若肝臟的儲備功能尚好，腫瘤直徑不應作為評判行手術切除的標準[15，16]。本研究數(shù)據(jù)顯示，在肝功能Child-Pugh分級方面，大小肝癌組患者無顯著性差異，原因可能為術前嚴格把握肝功能分級篩選標準。在我國，原發(fā)性肝癌患者常伴有肝炎或肝硬化基礎[17，18]，患者相應的肝臟儲備功能更差，其能耐受手術切除的可能性減小。因此，對于此類患者，更應密切關注其肝功能儲備情況。文獻報道[19]，對原發(fā)性肝癌患者行根治性手術切除后手術并發(fā)癥的發(fā)生率與術前血清白蛋白水平存在關聯(lián)，其結果與本研究類似。本研究兩組患者肝功能分級相似，但腫瘤直徑≤5 cm組患者血清白蛋白水平、AFP水平與腫瘤直徑＞5 cm患者相比，無明顯性統(tǒng)計學差異，提示腫瘤大小對肝臟功能存在影響，但不是絕對的，只要認真進行術前肝功能評估，還是可以找到一些肝儲備功能較好的患者，以接受手術治療。

腫瘤直徑＞5 cm患者術后無瘤生存時間和總體生存時間均明顯短于腫瘤直徑≤5 cm患者（P＜0.05），因腫瘤直徑＞5 cm患者存在腫瘤血管浸潤和轉移的發(fā)生率可能高于腫瘤直徑≤5cm患者。因此，我們認為此結果與腫瘤的生物學行為相符。本組在腫瘤直徑＞5cm組，有較多的患者存在血管侵犯，對此類患者行手術治療，理論上可能會導致術后無瘤生存期和總生存期縮短。然而，本研究隨訪301例患者術后72個月，發(fā)現(xiàn)患者無瘤生存時間為（20.5±4.1）個月，總生存時間為（26.3±6.2）個月。結果與既往研究報道相符[20]。此結果直接證明了行根治性手術切除治療對腫瘤直徑≥5 cm患者仍具有重要的臨床應用價值。經(jīng)多因素分析影響生存的危險因素發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管侵犯、腫瘤最大徑＞5 cm、術中出血量＞500 ml和伴有基礎肝硬化或肝功能Child-Pugh B級為患者無瘤生存期和總生存期的獨立危險因素。

綜上所述，我們認為就原發(fā)性肝癌患者的手術治療而言，腫瘤最大直徑≤5 cm患者比腫瘤最大直徑＞5 cm患者有著更好的生存預后。但單純的以腫瘤直徑作為是否行根治性手術切除的判斷依據(jù)，而不考慮肝臟功能和腫瘤浸潤等因素可能會導致部分患者在根治性手術治療后效果差，而術前保護和改善肝功能、提高手術熟練程度，縮短手術時間等可以明顯改善患者預后。本研究病例數(shù)較多，納入患者的標準難免有所偏差，且為單中心研究，其結果需要在更大范圍內(nèi)開展驗證研究。