曹海霞，范建高

作者單位：200092上海市 交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

肝豆狀核變性（Wilson’s disease,WD）是常染色隱性遺傳相關(guān)的銅代謝障礙性疾病，估計患病率為1：30000。該病是由于編碼P型ATP酶的ATP7B基因突變，影響銅的分泌及排泄所致銅沉積。兒童肝豆狀核變性的臨床表現(xiàn)可以從無癥狀肝臟疾病到肝硬化或者肝衰竭，但是神經(jīng)精神癥狀卻非常少見。常規(guī)的檢測方法包括血清銅藍蛋白、24 h尿銅。最終的診斷需要基于癥狀、評估銅代謝的生化學(xué)檢查和ATP7B基因突變的診斷評分系統(tǒng)。該病的治療需要藥物終身治療，可以使用螯合劑青酶胺或者曲恩汀減少體內(nèi)過多的銅或者鋅劑減少腸道銅的吸收。急性肝衰竭患者常常需要肝移植。兒童時期WD的診斷非常困難，經(jīng)常是無癥狀的，成人推薦的標準可能不適合。因此，歐洲兒童胃腸病、肝病及營養(yǎng)學(xué)會（ESPGHAN）推出這篇文章，目的是為兒童肝豆狀核變性的診斷、治療及隨訪提供推薦意見。

本文通過搜索MEDLINE,EMBASE,Cochrane數(shù)據(jù)庫中從1990年到2016年關(guān)于兒童WD的所有前瞻性和回顧性的研究，根據(jù)GRADE系統(tǒng)評估證據(jù)的可靠性。如果證據(jù)弱，則將專家的意見作為推薦意見。最終，ESPGHAN核心小組和ESPGHAN肝病學(xué)會成員對每個推薦意見進行無記名投票。關(guān)于兒童肝豆狀核變性的診斷流程、推薦意見、常見表現(xiàn)和評分系統(tǒng)簡介如下：

1 肝豆狀核變性的診斷流程

見表1。

表1 肝豆狀核變性診斷流程

2 ESPGHAN肝病學(xué)會的推薦意見

2.1 對1歲以上患兒出現(xiàn)無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高、肝硬化合并肝脾腫大或者腹水、急性肝衰竭等以肝病為表現(xiàn)者都應(yīng)排除WD。

2.2 青少年患者出現(xiàn)不能解釋的認知障礙、精神障礙或者運動障礙需排除WD。

2.3 疑診WD的患者應(yīng)該完善肝功能檢查【包括ALT、AST、TBIL、DBIL、ALP及凝血酶原時間（PT）/INR】及銅藍蛋白和24 h尿銅。

2.4 Ferenci評分系統(tǒng)可以用于兒童WD的診斷。ATP7B基因突變分析有助于WD的診斷。

2.5 不能確診的兒童WD行肝銅檢測有助于診斷。

2.6 一旦確診WD，患者的一級親屬包括兄弟姐妹、后代及父母均應(yīng)行肝功能、銅代謝指標及基因檢測。

2.7 建議鋅劑治療用于家庭篩查發(fā)現(xiàn)的癥狀前的兒童WD或者螯合劑長期治療后轉(zhuǎn)氨酶正常的WD患者的維持治療，從藥物安全性角度考慮，首選醋酸鋅。

2.8有明顯肝病表現(xiàn)如肝硬化及異常INR的患者，建議使用螯合劑治療。

2.9 使用螯合劑治療的患者，建議控制食物中銅的攝入，直至患者癥狀減輕、轉(zhuǎn)氨酶正常。

2.10 建議將急性肝衰竭及失代償期肝硬化兒童WD轉(zhuǎn)診到兒童肝移植中心進一步診治。

2.11 對于失代償期肝硬化兒童，建議使用螯合劑或者螯合劑聯(lián)合鋅劑治療，對藥物治療應(yīng)答者可以不行肝移植治療。應(yīng)用King’s Wilson指數(shù)可以用于評估肝移植的時機及預(yù)后。

2.12 肝移植可以糾正銅代謝酶的異常，因此肝移植后不再需要螯合劑或者鋅劑治療。

2.13 所有兒童在開始治療的第1月內(nèi)均應(yīng)密切隨訪，以后每1～3月隨訪直至疾病緩解，隨后可以每3～6月隨訪。

2.14 隨訪項目包含：體格檢查、生化學(xué)檢查（血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿蛋白）、血清銅、24 h尿銅，主要用于評估治療的效果、藥物劑量是否足夠、患者的依從性及藥物的副作用。

2.15 患者服用鋅劑的依從性可以通過檢測血鋅水平、尿鋅、24 h尿銅來評估。

2.16 如果患者轉(zhuǎn)氨酶仍較高或者治療后有反彈，提示患者在藥物治療方面的依從性不好。

2.17 一旦發(fā)生青霉胺相關(guān)的副作用，建議立即停藥。根據(jù)肝病的嚴重程度調(diào)整為曲恩汀或者鋅劑治療。

3 兒童肝豆狀核變性患者的臨床表現(xiàn)及評分系統(tǒng)等

見表2～表6。

表2 兒童肝豆狀核變性患者的臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡眼科表現(xiàn)*裂隙燈下可見K-F環(huán) ＞10歲血液系統(tǒng)* 急性/慢性溶血 ＞7歲其他系統(tǒng)的表現(xiàn)腎臟* 腎小管功能障礙（Fanconi’s綜合征、腎小管酸中毒、氨基酸尿）*腎結(jié)石*腎鈣質(zhì)沉著心臟*心肌病，心功能不全*心律失常內(nèi)分泌*甲狀旁腺功能減退其他*胰腺炎*皮膚脂肪瘤骨骼*骨質(zhì)疏松/佝僂病*關(guān)節(jié)病發(fā)病年齡不確定，僅限于病例報道

表3 銅代謝相關(guān)指標

表4 肝豆狀核變性診斷評分系統(tǒng)

表5 常用藥物的治療劑量及隨訪監(jiān)測指標

表6 兒童肝豆狀核變性致失代償期肝病的預(yù)后評分系統(tǒng)（King’s Wilson index）