劉 妍，王景霞，王艷春（.航空總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 000；.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院中藥教研室，北京 0009）

膿毒癥是微生物侵入人體而導(dǎo)致的全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，病死率可達40% ～ 60%。尤其是休克患者，如果延誤治療可進展成為重度膿毒癥、膿毒癥休克等，嚴(yán)重威脅患者的健康及生命安全。因此采取有效措施對膿毒癥休克患者的后續(xù)治療及臟器功能恢復(fù)有重要影響。早期采取西醫(yī)復(fù)蘇和器官功能支持意義重大，藥物治療對穩(wěn)定血壓、減輕心肌缺血再灌注損傷及改善心功能非常必要。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷發(fā)展，重癥膿毒血癥患者死亡率仍居高不下，越來越多的學(xué)者將中醫(yī)藥防治膿毒癥作為研究的一個重要方向[1]。中藥具有多靶點、多作用的特點。醒腦靜注射液是臨床上常用的中藥復(fù)方制劑，在清除腦自由基、減輕腦水腫、改善腦循環(huán)、保護腦細胞等方面具有顯著作用[2]，為膿毒癥休克患者救治提供新的途徑及選擇。本課題組采用前瞻性研究考察醒腦靜注射液對治療嚴(yán)重膿毒癥休克患者的療效，初步探討其作用機制，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月– 2017年1月在我院重癥監(jiān)護病房治療的嚴(yán)重膿毒癥休克患者80例，年齡31 ～ 66歲，平均年齡（42.83±8.10）歲。本研究獲得患者知情同意并簽署知情同意書，并得到醫(yī)院相關(guān)倫理委員會批準(zhǔn)。遵循隨機、對照原則，分為對照組（常規(guī)治療）和觀察組（常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進行醒腦靜注射液治療），每組各40例患者。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析無顯著性差異。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，同時存在注意力、記憶力、定向力、認知改變的患者； ②符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③年齡≥18 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ①中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；②急性腦血管病；③藥物中毒；④腫瘤晚期；⑤妊娠。

1.3 治療方法

對照組按照2012年膿毒癥治療指南予以綜合治療，具體包括：①早期復(fù)蘇；②根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果選用敏感抗生素；③血流動力學(xué)的支持；④積極治療原發(fā)?。虎莞鶕?jù)病情進行相應(yīng)器官功能支持；⑥重癥監(jiān)護等。觀察組在西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上予以醒腦靜注射液輔助治療，醒腦靜注射液（無錫濟民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32020563）20 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，每日1次。

1.4 觀察與評價指標(biāo)

1.4.1 觀察指標(biāo) ①按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》要求，采用尼莫地平評分法對臨床療效進行評定。臨床控制：90% ～ 100%；顯效：70% ～ 90%；有效：30% ～ 70%；無效：＜ 30%。總有效率=（顯效+有效）/總病例數(shù)×100%。②格拉斯哥昏迷意識障礙昏迷評定量表（Glasgow coma scale，GCS）評分分別對各組用藥前及用藥后1、3、7 d的GCS評分進行比較；實時動態(tài)監(jiān)測患者0 h，0 ～ 2 h，2 ～ 4 h期間的平均體溫。③血流動力學(xué)狀況：治療前后（0 d，7 d）測量患者動脈血壓收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）、中心靜脈壓（CVP）、心室率（HR）的變化狀況。④采用放射免疫法測定治療前后（0 d，7 d）血清C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）含量及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗（Elisa）法測定血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6水平。采用某院流式細胞儀（CoLter EPICS XL，美國Bekman公司）測定CD3+、CD4+、CD8+T細胞及NK細胞的水平。

1.4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[4]（2014）中膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

對于檢測結(jié)果使用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s） 表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分比表示，比較采用χ2檢驗，以P＜ 0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

對兩組患者一般臨床資料進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab 1 The clinical data of patients between the two groups

2.2 兩組患者在治療后臨床療效比較

與對照組相比，觀察組的有效率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者在治療后臨床療效比較Tab 2 The comparison of the treatment effects between the two groups

2.3 兩組患者在術(shù)前、術(shù)后體溫及退熱時間水平比較

兩組患者在治療后2 h內(nèi)體溫比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。觀察組在給藥后4 h的體溫低于對照組，且觀察組患者的退熱時間低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后不同時間段體溫及退熱時間比較Tab 3 The comparison of body temperature and fever time before and after treatment between the two groups

2.4 兩組患者在治療前后及不同時間段GCS評分比較

結(jié)果表明，兩組GCS評分在治療后3 d都比治療前要高，且觀察組在治療3 d后GCS評分高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），詳見表4。

表4 兩組患者在治療前后及不同時間段GCS評分比較Tab 4 The comparison of GCS scores before and after treatment between the two groups

2.5 兩組患者在治療前后血流動力學(xué)、血清指標(biāo)水平、免疫細胞比較

治療后，觀察組血流動力學(xué)指標(biāo)SBP、MAP、HR較對照組改善更加明顯（P＜ 0.05），CRP水平降低，診斷和評估神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志物NSE水平顯著降低（P＜ 0.05）。觀察組的TNF-α以及IL-6水平較對照組有明顯降低（P＜ 0.05）。治療后24 h，觀察組和對照組患者的靜脈血CD3+、CD4+及NK細胞水平較治療前均有增加，但無顯著性差異（P＞ 0.05）；治療后48 h，觀察組靜脈血CD3+、CD4+T細胞及NK細胞水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表5，6，7。

3 討論

3.1 醒腦靜注射液改善膿毒癥患者的臨床癥狀

膿毒癥由于炎癥介質(zhì)過度釋放，導(dǎo)致全身內(nèi)皮細胞損傷，多器官衰竭和免疫功能改變。這些炎性介質(zhì)以自分泌、旁分泌的方式作用于局部和全身，是嚴(yán)重創(chuàng)（燒、戰(zhàn)）傷、休克、感染、外科大手術(shù)患者常見的并發(fā)癥，進而可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征，是導(dǎo)致患者死亡的原因之一。膿毒癥發(fā)病機制涉及免疫、凝血、機體微循環(huán)、炎癥、感染以及機體各系統(tǒng)、各器官的病理生理變化[5]。有研究[6]結(jié)果表明，醒腦靜注射液可減輕動物的休克反應(yīng)，改善大鼠創(chuàng)傷性休克癥狀。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液輔助治療對膿毒癥相關(guān)腦病的治療具有一定的臨床效果[7]。本研究結(jié)果同樣證實應(yīng)用醒腦靜注射液后患者療效以及GCS評分較對照組有顯著提高（觀察組有效率為82.5%，對照組有效率為75.0%，P＜ 0.05）。

表5 兩組患者治療前后SBP、DBP、MAP、HR比較. n = 40Tab 5 The comparison of SBP, DBP, MAP, and HR between the two groups. n = 40

表6 兩組患者治療前后血清CRP、NSE、TNF-α以及IL-6水平比較. n = 40Tab 6 The comparison of CRP, NSE, TNF-α and IL-6 before and after treatment between the two groups. n = 40

表7 兩組患者治療前后免疫細胞比較Tab 7 The comparison of immune cells before and after treatment between the two groups

在膿毒癥相關(guān)腦病的發(fā)病過程中，發(fā)燒是主要癥狀之一，也是體現(xiàn)出患者發(fā)病組織感染的重要臨床癥狀。在治療過程中，退燒的方式通常是物理方法退燒，但容易造成大量出汗、患者休克等不良現(xiàn)象。醒腦靜注射液是由中醫(yī)傳統(tǒng)組方安宮牛黃丸改制的純中藥復(fù)方制劑，其主要成分為麝香、冰片、梔子、郁金、牛黃，諸藥合用具有醒腦開竅、清熱解毒、鎮(zhèn)靜止痙的功效，能透熱轉(zhuǎn)氣，使熱毒從營外出，已被廣泛應(yīng)用到全身多系統(tǒng)的危重疾患救治當(dāng)中。本研究結(jié)果顯示，觀察組在治療后2 ～ 4 h內(nèi)體溫較對照組顯著降低，并且退熱時間明顯縮短（P＜ 0.05），說明醒腦靜注射液發(fā)揮了其清熱解毒的作用。

3.2 醒腦靜注射液的作用機制初探

本文不僅觀察了醒腦靜注射液的臨床療效，并對其治療效果進行初步探究。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克的重要表現(xiàn)在于血流動力學(xué)的改變，血管平滑肌張力降低導(dǎo)致血管擴張體循環(huán)阻力下降，引起微循環(huán)失衡和靜脈回心血量減少，進而導(dǎo)致血流分布異常導(dǎo)致組織灌注不足，加劇病情。有多篇研究報道，醒腦靜注射液可明顯提高老年腦梗死患者的腦血流動力學(xué)，從而提高患者的療效[8-9]。動物實驗研究結(jié)果顯示醒腦靜注射液在早期的血流動力學(xué)穩(wěn)定性幫助較大，可升高膿毒癥大鼠平均動脈壓，改善其心臟收縮和舒張功能[9]。本文通過對比觀察組和對照組血流動力學(xué)指標(biāo)SBP、DBP、MAP、HR發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可顯著改善患者心臟功能和機體微循環(huán)，這可能是醒腦靜注射液具有治療膿毒癥患者的療效機制之一。

CRP是一種肝臟細胞合成的能與肺炎鏈球菌C-多糖發(fā)生反應(yīng)的急性時相蛋白，當(dāng)機體遭受細菌感染以及應(yīng)激反應(yīng)時，促進炎癥反應(yīng)的細胞因子TNF-α、IL-6增加并促進CRP快速合成[10]。此外，NSE也常作為診斷和評估神經(jīng)元損傷的特異性標(biāo)志物。對本次研究結(jié)果進行分析，經(jīng)醒腦靜注射液輔助治療后患者的TNF-α、NSE和IL-6水平降低，說明醒腦靜注射液輔助治療嚴(yán)重膿毒癥休克患者可以降低機體炎癥反應(yīng)，抑制炎癥狀態(tài)。

研究表明，對于膿毒癥患者，早期炎性介質(zhì)的失衡是導(dǎo)致病情惡化的重要原因，CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+細胞在不同細胞因子的作用下分化為不同的效應(yīng)T細胞，NK細胞，從而產(chǎn)生促炎細胞因子（TNF-α和IFN-γ），分泌抗炎介質(zhì)（IL-1、IL-6、IL-10）[11]。所以早期控制、清除炎癥因子及改善免疫功能是治療膿毒癥的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，有效改善膿毒癥患者的細胞亞群和細胞的免疫抑制，可以提高患者的免疫功能，改善患者癥狀[12-13]。此外，目前已有臨床研究探究醒腦靜注射液對炎癥因子水平的影響，但對免疫系統(tǒng)的影響，還鮮有報道。本次研究通過對兩組患者治療初期免疫系統(tǒng)比較發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者的CD3+、CD4+T細胞及NK細胞水平較治療前有所提高，治療后48 h觀察組CD3+、CD4+T細胞及NK細胞水平較對照組升高，這一結(jié)果說明醒腦靜注射液輔助治療能夠保護膿毒癥患者的免疫功能，這可能也是其能夠降低炎癥因子水平的原因。

綜上所述，醒腦靜注射液結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療能夠改善患者血流動力學(xué)異常，增強免疫功能，對膿毒癥患者的病情具有一定的幫助。

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