田艷平，崔向麗，劉麗宏，張長平（.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 0000；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院藥學(xué)部，北京 00069）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是臨床常見的藥品不良反應(yīng)之一。保肝治療是藥物性肝損傷治療的一部分，保肝藥物的種類較多，目前臨床選擇多以治療經(jīng)驗(yàn)為主，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，保肝藥物治療DILI的系統(tǒng)研究逐漸深入，多項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)表明保肝藥物治療DILI的療效和安全性均較好。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（pharmacoeconomy，PE）是運(yùn)用經(jīng)濟(jì)學(xué)原理和方法在藥物治療領(lǐng)域中的具體應(yīng)用，是可從一系列用藥方案中選擇、判斷出最優(yōu)方案的有效工具[1]。本文通過構(gòu)建PE評價(jià)模型，對臨床常用的保肝藥物注射劑進(jìn)行PE分析，以期為臨床選擇具有成本-效果優(yōu)勢的保肝藥物提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

參考國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)/工商保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版），選擇對于肝和膽治療藥中療效肯定，且已普遍用于臨床的6種保肝藥物的注射劑，包括異甘草酸鎂注射液（100 mg·次-1，qd，61.12元·d-1，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）、多烯磷脂酰膽堿注射液（465 mg·次-1，qd，38.36元·d-1，成都天臺制藥有限制藥）、注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g·次-1，qd，25.4元·d-1，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司）、注射用復(fù)方甘草酸苷（100 mg·次-1，qd，46.7元·d-1，瑞陽制藥有限公司）、注射用硫普羅寧（200 mg·次-1，qd，20.05元·d-1，悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司）、甘草酸二銨注射液（150 mg·次-1，qd，9.6元·d-1，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括：中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫至2018年2月。檢索關(guān)鍵詞為藥物性肝損傷、藥物性肝損害、藥物性肝炎、肝損傷、肝損害、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、硫普羅寧、甘草酸二銨；匹配度為模糊。

1.3 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）以上6種藥物治療DILI的隨機(jī)對照臨床研究。（2）為保證成本核算的一致性，廠家和給藥劑量均一致。（3）療程為4周。（4）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：顯效：臨床癥狀消失，血清生化指標(biāo)恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀消失（或改善），血清生化指標(biāo)較之前明顯好轉(zhuǎn)；無效：治療后血清生化指標(biāo)無明顯變化或未達(dá)到上述顯效。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非RCT研究；（2）口服藥物保肝治療方案者；（3）聯(lián)合用藥治療方案；（4）重復(fù)文獻(xiàn)；（5）不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)

2名研究者分別單獨(dú)根據(jù)本研究設(shè)定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如有分歧則請第3位研究者協(xié)商解決。根據(jù)Jadad改良法[3]對文獻(xiàn)是否使用隨機(jī)方法、盲法、基線相似性及失訪退出等指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量評分。先由2名研究者各自單獨(dú)評分，然后互相核對，如有分歧，兩人討論或請第三方仲裁決定。其中隨機(jī)、分配隱藏和雙盲分別占2分；退出或失訪描述為1分，未進(jìn)行描述者為0分，總分在4分以下提示文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

1.5 模型結(jié)構(gòu)

決策樹模型是經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中最常見的決策模型，決策樹模型屬于靜態(tài)模型[4]，靜態(tài)模型通常適用于病程較短的急性疾病或者病情不太復(fù)雜的疾病，能夠反應(yīng)事件與決策時(shí)間變化而產(chǎn)生的各種后果。本研究納入的文獻(xiàn)均為急性DILI，療程較短，治療方案邏輯簡單，適合采用決策樹模型進(jìn)行分析。采用TreeAge Pro 2011軟件進(jìn)行決策樹模型的構(gòu)建，對6種保肝藥物注射劑進(jìn)行成本效果分析，基于文獻(xiàn)資料的療程確定本研究的模型跨度時(shí)間為4周，本研究決策樹模型圖如圖1所示（□決策出發(fā)點(diǎn)；○狀態(tài)點(diǎn)；△效果值）。

圖1 決策樹模型圖Fig 1 Decision tree model structure

模型參數(shù)：（1）率值參數(shù)：檢索共計(jì)14篇文獻(xiàn)，病例總數(shù)944例[5-18]，對文獻(xiàn)中的顯效率、有效率、無效率進(jìn)行Meta分析，獲得率值參數(shù)。（2）效果參數(shù)：治療效果在PE評價(jià)中指的是疾病治療的終末狀態(tài)，患者在經(jīng)過治療后達(dá)到痊愈或病情穩(wěn)定情況，若進(jìn)行定量分析，則需對治療結(jié)果加以賦值[19]，本研究咨詢了臨床肝病專家和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究者共同決定以治療總有效率為基準(zhǔn)[20]。（3）成本參數(shù)：本次研究從醫(yī)療系統(tǒng)角度出發(fā)，為避免數(shù)據(jù)偏差，本著經(jīng)濟(jì)學(xué)保守原則，本研究僅計(jì)算6種治療方案的藥品直接成本。由于本研究的時(shí)間較短，并未進(jìn)行貼現(xiàn)處理。詳見表1（率值參數(shù)來源于Meta分析，效果參數(shù)來源于專家意見，藥品費(fèi)用來源于北京市醫(yī)藥陽光采購綜合管理平臺實(shí)時(shí)藥品價(jià)格）。

表1 模型參數(shù)Tab 1 Parameters used in the decision model

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

決策樹模型的建立和分析采用TreeAge Pro2011軟件。本研究采用成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）和增量成本效果比（the incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。CEA是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中的主要分析方法之一；ICER則是成本效果分析中最常用的分析指標(biāo)，表示各種干預(yù)情況下獲得單位效果值所需增加的費(fèi)用。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

參考Jadad改良法的評分標(biāo)準(zhǔn)，在納入的14篇文獻(xiàn)中，僅有2篇文獻(xiàn)描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式[12-13]，其余文獻(xiàn)都沒有清楚地描述隨機(jī)序列的產(chǎn)生方式、如何分配隱藏的、是否進(jìn)行了盲法、撤出與退出詳細(xì)情況，因此這14項(xiàng)研究皆為低質(zhì)量研究。

2.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果

2.2.1 以效果為產(chǎn)出的CEA分析 結(jié)果顯示，6種保肝藥物注射劑對DILI效果均顯著，經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示，6種治療方案中，相比甘草酸二銨方案，復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、硫普羅寧、還原型谷胱甘肽效果更低，成本更高，為絕對劣勢策略，具體情況見圖2。優(yōu)勢方案中，異甘草酸鎂效果值（9.7）優(yōu)于甘草酸二銨（8.6），異甘草酸鎂CEA（176.43）高于甘草酸二銨（31.26），ICER為1 311.42。詳見表2。

圖2 成本-效果邊界圖Fig 2 Cost-effectiveness eff i ciency frontier

表2 以效果為產(chǎn)出的成本-效果分析結(jié)果Tab 2 Cost-effectiveness analysis of 6 groups based on effect values

2.2.2 以顯效率為產(chǎn)出指標(biāo)的成本-效果分析 患者肝功能的恢復(fù)情況會影響治療的依從性，患者肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)完全恢復(fù)正常，將會促進(jìn)患者足量足療程的完成DILI的治療方案，因此顯效率作為DILI治療方案的評估指標(biāo)更具有臨床意義，從表3可以看出，異甘草酸鎂顯效率最高（84.55%），CEA為2 024.08，ICER為4 122.67，詳見表3。

表3 以顯效率為產(chǎn)出的成本-效果分析結(jié)果Tab 3 Cost-effectiveness analysis of 6 groups based on excellence rate

2.3 敏感性分析

各種保肝藥物的率值參數(shù)來源于文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果，文獻(xiàn)的納入質(zhì)量參差，顯效率為影響率值參數(shù)的主要因素，因此本研究將每種治療方案的顯效率按“±10%”作為觀察點(diǎn)，進(jìn)行單因素靈敏度分析；另考慮藥品價(jià)格下降是必然趨勢，因此假定藥品價(jià)格下降10%，進(jìn)行單向敏感度分析。結(jié)果顯示，顯效率和藥品價(jià)格2個(gè)參數(shù)對各治療方案的成本效果排名沒有影響，具體見表4 ～ 7。當(dāng)藥品成本下降10%，DILI治療的顯效率下降或上升10%后，敏感性分析結(jié)果與初始結(jié)果一致。

表4 以效果為產(chǎn)出指標(biāo)的成本下降10%的敏感性分析結(jié)果Tab 4 Sensitivity analysis for a 10% reduction in costs of 6 groups based on effect values

表5 以顯效率為產(chǎn)出指標(biāo)的成本下降10%的敏感性分析結(jié)果Tab 5 Sensitivity analysis for a 10% reduction in costs of 6 groups based on excellence rate

表6 以顯效率為產(chǎn)出指標(biāo)的顯效率下降10%的敏感性分析結(jié)果Tab 6 Sensitivity analysis for 10% reduction in excellence rate of 6 groups based on excellence rate

3 討論

3.1 保肝藥物治療DILI機(jī)制

異甘草酸鎂、甘草酸二銨以及復(fù)方甘草酸苷屬于甘草酸類制劑，該類藥物可改善各類肝炎所導(dǎo)致的血清轉(zhuǎn)氨酶升高以及其他生化指標(biāo)異常，明顯減輕肝臟的病理損害[21]，甘草酸能夠改善對乙酰氨基酚引起的肝損傷。可以顯著抑制對乙酰氨基酚所致的長鏈?；鈮A水平的增加[22]。硫普羅寧分子中含有巰基，能降低肝細(xì)胞線粒體ATP酶的活性，升高細(xì)胞內(nèi)ATP的含量，同時(shí)參與肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)、糖代謝，維持肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的濃度，抑制肝細(xì)胞線粒體過氧化脂質(zhì)體形成，保護(hù)肝細(xì)胞膜[23]。還原型谷胱甘肽在對外源性物質(zhì)的解毒，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡、免疫功能等方面起著重要作用[24]，外源性補(bǔ)充的還原型谷胱甘肽在酶催化下可直接與氧化損傷產(chǎn)生的自由基結(jié)合，從而抑制或減少自由基的產(chǎn)生，防止肝細(xì)胞持續(xù)損傷[25]。多烯磷脂酰膽堿作為肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞的再生、減少氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化、抑制肝細(xì)胞凋亡、降低炎癥反應(yīng)等，從多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝臟組織的再生。

表7 以顯效率為產(chǎn)出指標(biāo)的顯效率提高10%的敏感性分析結(jié)果Tab 7 Sensitivity analysis for 10% improvement in excellence rate of 6 groups based on excellence rate

3.2 保肝方案間的經(jīng)濟(jì)學(xué)比較分析

當(dāng)多個(gè)方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)比較研究中，出現(xiàn)了效果較高、成本較高或效果較低、成本較低的情況下，無法直接判斷方案的經(jīng)濟(jì)性，需要進(jìn)行ICER的進(jìn)一步的評價(jià)與分析，在此條件下需要引入成本效果閾值這一參數(shù)，也可以認(rèn)為是增加一單位健康產(chǎn)出的最大支付意愿[26]。在6種治療方案中，以效果為產(chǎn)出方案中，異甘草酸鎂的療效優(yōu)于其他5種治療方案；CEA異甘草酸鎂最高，甘草酸二銨最低，與甘草酸二銨相比，異甘草酸鎂的ICER為1 311.42。以顯效率為產(chǎn)出計(jì)算，異甘草酸鎂顯效率最高，且成本-效果比低于多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方甘草酸苷，與甘草酸二銨相比，硫普羅寧、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿此三種藥物為絕對劣勢方案；甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂三種藥物為優(yōu)勢方案。當(dāng)增加一個(gè)單位健康產(chǎn)出的最大支付意愿值小于3 229.20元時(shí)，甘草酸二銨更具有經(jīng)濟(jì)性；當(dāng)最大支付意愿值介于3 229.20元 ～ 4 122.67元時(shí)，還原型谷胱甘肽具有經(jīng)濟(jì)性；當(dāng)最大支付意愿值大于4 122.67元時(shí)，異甘草酸鎂具有較好的成本效果優(yōu)勢。因此臨床醫(yī)生在治療DILI選擇保肝藥物時(shí)，可以根據(jù)患者個(gè)人意愿支付值來選擇，呼吁醫(yī)療保健部門鼓勵(lì)臨床選擇異甘草酸鎂，并給予選擇該藥物的患者增加補(bǔ)貼，以提高整體的社會效益，對于經(jīng)濟(jì)條件有限、治療預(yù)期低的患者，甘草酸二銨也可以作為一種選擇。

敏感性分析是經(jīng)濟(jì)決策中常用的一種不確定性分析方法，對于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)果的可信度至關(guān)重要。本研究中藥品的價(jià)格為影響結(jié)果敏感因素之一，隨著醫(yī)療改革的深入開展，藥品價(jià)格下降是必然趨勢，因此，假定藥品價(jià)格下降10%，對藥品價(jià)格進(jìn)行單因素敏感性分析；本研究納入的文獻(xiàn)參差，而顯效率作為一個(gè)重要參數(shù)參與到成本-效果以及增量-成本效果的評價(jià)中，對顯效率進(jìn)行敏感性分析，將6種保肝藥物的顯效率分別增減10%作為觀察點(diǎn)，進(jìn)行單因素敏感性分析，經(jīng)過靈敏度分析，藥品價(jià)格和顯效率對CEA和ICER的初始結(jié)果排序沒有影響，說明了本研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

3.3 局限性

本研究存在的局限性：（1）本研究納入的文獻(xiàn)皆為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量參差，故臨床療效的統(tǒng)計(jì)可能存在選擇偏倚，通過單向敏感率分析來校正選擇偏倚，以保證結(jié)果的可靠性；（2）本研究在成本核算方面，僅考慮了藥物的直接成本，期待在以后的研究中，將考慮間接成本以及隱性成本在內(nèi)的所有成本，同時(shí)從多個(gè)角度包括患者、醫(yī)院以及醫(yī)療保險(xiǎn)付費(fèi)等方面來考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，希望未來開展更大規(guī)模、更精細(xì)的PE研究來評價(jià)保肝藥物治療DILI的療效和經(jīng)濟(jì)性。

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