邵 丹，尹 航，閆曉慶（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

風(fēng)濕性二尖瓣病變常伴有房顫，且術(shù)后持續(xù)存在，機(jī)械性二尖瓣置換術(shù)后需終生抗凝治療[1]。房顫是增加死亡風(fēng)險的獨(dú)立危險因素，且并發(fā)癥（包括心衰、卒中）發(fā)生率高，降低了患者生活質(zhì)量[2]。房顫持續(xù)48 h即可形成左心房附壁血栓，左心耳是最常見的血栓附著部位。左心房附壁血栓脫落可導(dǎo)致動脈栓塞，其中90%是腦動脈栓塞，10%是外周動脈栓塞或腸系膜動脈栓塞等[3]。因此，預(yù)防房顫引起的血栓栓塞事件，是房顫治療策略中重要的環(huán)節(jié)。在有血栓栓塞危險因素的房顫患者中，應(yīng)用華法林抗凝可明顯減少血栓栓塞事件，并改善患者的預(yù)后[4-5]。由于華法林在發(fā)揮強(qiáng)效抗凝作用的同時，它所引發(fā)的出血風(fēng)險也應(yīng)該引起重視，這就需要監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）的變化，并以此來調(diào)整華法林的用藥劑量。

華法林作為維生素K拮抗劑，由于影響其抗凝效果的因素較多，目前臨床上主要通過凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和INR來評估[6]。PT是最常用于監(jiān)測華法林抗凝強(qiáng)度的指標(biāo)，能夠反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度，而INR是不同實驗室測定的PT經(jīng)過凝血活酶的國際敏感指數(shù)（international sensitivity index，ISI）校正后計算得到的，可使不同實驗室測定的凝血指標(biāo)具有可比性，在歐美指南中推薦風(fēng)濕性心臟病二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者，INR目標(biāo)值為3.0 ～ 4.0[7]。與西方人比較，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的平均華法林劑量低于西方人，因此我國的指南規(guī)范[8-9]推薦二尖瓣置換術(shù)后患者INR應(yīng)該控制在2.5 ～ 3.5，認(rèn)為此時出血和血栓栓塞的風(fēng)險均最低，初始劑量為1 ～ 3 mg，住院患者口服華法林2 ～ 3 d后開始每日或隔日監(jiān)測INR，直到INR達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測1次，根據(jù)情況可延長，出院后可每4周監(jiān)測1次INR。

1 病例概況

患者，女性，78歲，40余年前開始于活動后出現(xiàn)心悸、喘憋癥狀，伴頭暈、出汗、黑朦及乏力，曾就診于我院，診斷為“風(fēng)濕性心臟病”，癥狀緩解后出院，15年前行二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后規(guī)律口服華法林鈉片（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：2.5 mg ）抗凝治療至今。半個月前患者休息時再次出現(xiàn)心悸、喘憋，程度較前加重，伴頭暈、出汗、黑朦、乏力、咳嗽及惡心等癥狀，夜間不能平臥，無發(fā)熱、盜汗，無腹痛、腹瀉等，持續(xù)無明顯緩解，為求進(jìn)一步診治，就診于我院，門診以“風(fēng)心病術(shù)后”收入院，病程中患者飲食尚可、睡眠差，二便如常。

既往史：二尖瓣置換術(shù)后15年，右股動脈血栓摘除術(shù)；高血壓病史15年，血壓最高達(dá)210/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），規(guī)律口服厄貝沙坦片（150 mg，qd），血壓控制在150/80 mm Hg左右；腎功能不全病史10余年。

入院查體：T 36.0 ℃，P 96次·min-1，R 20次·min-1，BP 157/83 mm Hg，HR 105次·min-1?？诖铰园l(fā)紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心界不大，心律不齊，可聞及機(jī)械瓣開閉音，以二尖瓣區(qū)聽診最明顯，第一心音強(qiáng)弱不等，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢浮腫。

實驗室檢查：血液生化：鉀4.8 mmol·L-1，鈉147.1 mmol·L-1，磷 1.5 mmol·L-1，尿素 10.0 mmol·L-1，肌酐111.9 μmol·L-1，尿酸515.4 μmol·L-1；B型鈉尿肽191.42 pg·mL-1。凝血常規(guī)檢查結(jié)果見表1。

表1 患者住院期間凝血常規(guī)檢查結(jié)果Tab 1 Results of coagulation function during hospitalization

影像學(xué)檢查：心電圖：心律失常，心房顫動，室性早搏；心臟彩超回報：二尖瓣位機(jī)械瓣置換術(shù)后，機(jī)械瓣形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，未見瓣周漏，左室壁運(yùn)動彌漫性減低，雙房擴(kuò)大，左室輕大，主動脈瓣少量返流，三尖瓣少-中量反流，肺動脈高壓（56 mm Hg）， 左心功能減低（EF：49%）。

臨床診斷：①風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣置換術(shù)后；②心力衰竭，心功能Ⅳ級；③心律失常，心房顫動，室性早搏；④高血壓3級（極高危組）。

2 主要治療經(jīng)過

64.8 s。第2天示PT 59.1 s，PA 8.5%，Rotio 5.14，INR 5.40，APTT 65.6 s。發(fā)現(xiàn)INR超出治療窗范圍很多，存在嚴(yán)重異常，出血風(fēng)險大大增加。

入院后給予呋塞米注射液20 mg靜脈推注，利尿、減輕心臟容量負(fù)荷；靜推去乙酰毛花苷注射液0.2 mg，增強(qiáng)心臟正性肌力；靜推二羥丙茶堿注射液0.25 g，緩解支氣管痙攣；磷酸肌酸鈉1.0 g靜脈滴注，用于心肌供能，增加患者心肌收縮力和功能恢復(fù)能力；緩慢靜滴前列地爾注射液10 μg，擴(kuò)張血管、增加冠脈血流灌注；口服富馬酸比索洛爾片（2.5 mg，qd）控制心率，緩解房顫；既往一直口服厄貝沙坦片（150 mg，qd）降低血壓；口服華法林鈉片（2.19 mg，qd）抗凝，預(yù)防血栓形成。入院第1日和第2日接連復(fù)查凝血常規(guī)，第1天上午示凝血酶原時間（PT）66.2 s，凝血酶原活動度（PA）7.4%，凝血酶原比值（Rotio）5.76，INR 6.07，部分活化凝血酶原時間（APTT）64.2 s。第1天下午示PT 68.4 s，PA 7.1%，Rotio 5.95，INR 6.27，APTT

3 討論

3.1 藥物劑量

結(jié)合該患者的檢查結(jié)果，并詳細(xì)詢問患者既往用藥情況，發(fā)現(xiàn)該患者自門診接受華法林鈉片抗凝治療后，未系統(tǒng)調(diào)整INR至穩(wěn)態(tài)。該患者未按醫(yī)囑序貫監(jiān)測INR且無醫(yī)生指導(dǎo)，僅根據(jù)門診醫(yī)生開具的華法林鈉片初始用藥醫(yī)囑中的1.25 mg，自行將華法林鈉片的劑量加至2.19 mg，可能存在用藥劑量過大的情況，進(jìn)而導(dǎo)致INR過高。

3.2 藥物相互作用

華法林鈉是多種肝藥酶的代謝底物，與多種藥物間存在相互作用。而該例患者在服用華法林鈉片期間，服用了厄貝沙坦等多種藥物，藥師通過查閱分析這些藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其中厄貝沙坦與華法林鈉片之間可能存在相互作用。厄貝沙坦是血管緊張素受體拮抗劑，主要通過細(xì)胞色素氧化酶CYP2C9氧化代謝，部分經(jīng)CYP3A4氧化代謝在體內(nèi)發(fā)揮其降壓作用[10]。而華法林鈉片在人肝臟中主要通過細(xì)胞色素氧化酶CYP2C9介導(dǎo)其羥化代謝，并且呈立體選擇性，其中抗凝活性較強(qiáng)的S-華法林85%以上經(jīng)由CYP2C9代謝轉(zhuǎn)化為無活性的6-羥化產(chǎn)物和7-羥化產(chǎn)物[11]，除此之外，華法林鈉片是CYP1A2、CYP3A4等多種CYP酶系的底物，很多影響CYP酶系的藥物均可影響華法林鈉片的代謝[10-11]。故厄貝沙坦與華法林鈉片共同作用于細(xì)胞色素P450酶，均為CYP2C9、CYP3A4的底物藥物，二者同時服用，可能發(fā)生競爭性拮抗作用，使抗凝活性較強(qiáng)的S-華法林無法被快速的代謝清除，從而在體內(nèi)蓄積，使其血藥濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)，出血風(fēng)險增加，這可能是該例患者INR異常的原因之一。

3.3 調(diào)整給藥方案的效果及評價

針對患者使用華法林鈉片劑量不適宜、同時服用存在相互作用的厄貝沙坦這兩方面的原因，臨床藥師對該患者進(jìn)行了給藥方案的調(diào)整。

我國的相關(guān)指南規(guī)范[8]中建議中國人服用華法林的初始劑量為1 ～ 3 mg，由于華法林的清除率會隨年齡增長而呈現(xiàn)下降的趨勢，對于老年患者可能會出現(xiàn)藥效增強(qiáng)現(xiàn)象，并且慢性腎功能不良時華法林的劑量需求也可能會降低。而該患者為一例78歲老年患者，且既往有慢性腎功能不全病史10余年。因此臨床藥師建議對于該患者先停用華法林鈉片，當(dāng)INR回落至2.0 ～ 3.0（停藥2 d后，10月14日INR為2.93），該患者華法林鈉片（2.5 mg）的起始服用劑量宜從1.25 mg開始，同時應(yīng)該每天監(jiān)測INR，根據(jù)INR（1.25 mg服用4 d后，10月19日INR為1.75）調(diào)整給藥劑量，可給予每次加量或減量0.63 mg的用藥梯度給藥（10月19日開始用藥劑量為1.88 mg，調(diào)整至1.88 mg未監(jiān)測INR，10月19日當(dāng)天患者執(zhí)意要求出院，臨床藥師叮囑其隔日到門診復(fù)查INR以進(jìn)一步調(diào)整華法林用量），直至INR穩(wěn)定在2.0 ～ 3.0一周后，方可作為華法林鈉片的維持劑量。一周后仍需要監(jiān)測INR，若INR較為穩(wěn)定且在2.0 ～ 3.0，可一個月后再次檢測INR，若INR仍然較為穩(wěn)定，可于3個月后檢測INR。

停用厄貝沙坦片，改用替米沙坦片（80 mg，qd）降壓、抑制房室心肌重構(gòu)。替米沙坦主要通過肝臟結(jié)合成為無活性的葡萄糖醛酸化物，細(xì)胞色素P450酶不參與其代謝[12]。因此在細(xì)胞色素氧化酶代謝方面，替米沙坦與華法林鈉片無相互作用，不會影響華法林鈉片的代謝吸收，對INR無影響。

華法林鈉片在機(jī)械瓣置換術(shù)后、且有心房顫動患者的抗凝治療以及預(yù)防栓塞發(fā)生中發(fā)揮著十分重要的作用，另外華法林鈉片比達(dá)比加群酯、利伐沙班等藥物更加經(jīng)濟(jì)，患者更容易接受，使得服用華法林鈉片的群體較大。但華法林鈉片的治療窗較窄，且最常見的不良反應(yīng)是出血，因此用藥期間應(yīng)該密切關(guān)注有無出血征象，需要遵醫(yī)囑用藥，并定期復(fù)查INR。華法林鈉片經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶P450酶系的多種基因亞型代謝酶的氧化代謝，發(fā)揮抗凝效用，用藥過程中避免與存在藥物相互作用的藥品同時使用，故在合并使用其他藥物之前，應(yīng)該了解藥物的代謝機(jī)理，明確代謝酶的基因亞型，避免發(fā)生藥物相互作用，防止出血或栓塞等不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。

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