袁 微，劉 威，李運(yùn)景（中山市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣東 中山 528400）

1 臨床資料

患者，男性，72歲，因“全身皮膚瘙癢，手足皮膚脫屑1周”入院?；颊呷朐呵?個(gè)月因痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎服用非布司他（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：1512721）降尿酸治療，用法用量：40 mg，qd，服用16 d后自行調(diào)整劑量為20 mg，qd服用（更改劑量時(shí)未復(fù)查血尿酸水平），總用藥時(shí)間約25 d時(shí)逐漸出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，伴軀干部分皮膚輕微紅斑，隨后出現(xiàn)手足皮膚局部剝脫，無(wú)伴皮膚紅腫、疼痛、潰爛，無(wú)伴發(fā)熱，患者立即停止服用非布司他，停藥第6天患者軀干部皮膚紅斑消失，但是仍有全身瘙癢伴手足大量脫屑，至門診就診，診斷為過(guò)敏性皮炎，囑停用非布司他，予氯雷他定片（10 mg，qd）、潑尼松片（30 mg，qd）、復(fù)方甘草酸苷膠囊（25 mg，tid）抗過(guò)敏治療，1 d后患者手足皮膚脫屑無(wú)明顯改善遂收入院治療?；颊呒韧芳坝盟幨罚?）慢性腎功能不全病史7余年，近幾年規(guī)律服用腎衰寧片、阿魏酸哌嗪片、多糖鐵膠囊、碳酸氫鈉片控制病情，藥物耐受性好，腎功能穩(wěn)定，血肌酐穩(wěn)定在160 μmol·L-1左右；2）痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病史7余年，7年前因治療高尿酸血癥發(fā)生過(guò)別嘌醇嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)（剝脫性皮炎），6年前因右膝關(guān)節(jié)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎行“右膝關(guān)節(jié)鏡檢+滑膜清理術(shù)”，患者近幾年間斷使用苯溴馬隆和雙氯芬酸緩釋片控制痛風(fēng)，效果不佳，血尿酸水平控制在650 ～ 720 μmol·L-1。

患者入院時(shí)生命體征平穩(wěn)，全身皮膚可見散在抓痕，雙手掌及雙足底皮膚大量脫屑，右手指掌關(guān)節(jié)、雙下肢趾關(guān)節(jié)可見痛風(fēng)石，伴紅腫；實(shí)驗(yàn)室檢查：C-反應(yīng)蛋白17.7 mg·L-1；血常規(guī)：嗜中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（NEUT%）為87.7%，嗜中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NEUT#）為7.24×109·L-1，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)8%，單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)2.5%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.66×109·L-1，HGB 83 g·L-1，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)（EO%）及絕對(duì)值正常；腎功能：血清尿酸557 μmol·L-1，肌酐166 μmol·L-1；PCT 0.082 ng·mL-1；檢測(cè)HLA-B*5801，結(jié)果提示HLA-B*5801（+）?；颊叻梅遣妓舅?4天時(shí)曾于門診查血象示嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)略升高（5.5%），WBC、NEUT%等正常；查腎功能示血清尿酸水平正常（363 μmol·L-1），肌酐165 μmol·L-1。患者入院后請(qǐng)皮膚科會(huì)診擬診為藥物性皮炎，考慮為非布司他引起，給予苯海拉明注射液（20 mg，qd，im）、復(fù)方甘草酸苷注射液（40 mL，qd，ivgtt）、氯雷他定分散片（10 mg，qd）、局部使用復(fù)方氟米松軟膏等對(duì)癥治療，住院治療8 d，患者全身瘙癢癥狀逐漸消失，但是仍遺留雙手掌及雙足底皮膚脫屑，給予帶藥出院。出院后囑繼續(xù)使用以上劑量的氯雷他定分散片、復(fù)方甘草酸苷膠囊、復(fù)方氟米松軟膏進(jìn)行抗過(guò)敏治療7 d，1個(gè)月后電話隨訪，患者訴出院2周后皮膚已痊愈?；颊咦≡浩陂g及出院后一直服用腎衰寧片、阿魏酸哌嗪片、多糖鐵膠囊、碳酸氫鈉片、氯沙坦鉀片、苯溴馬隆片，出院后繼續(xù)隨訪6個(gè)月，未再新發(fā)皮疹癥狀。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本例患者因曾經(jīng)出現(xiàn)別嘌醇嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，而使用苯溴馬隆降尿酸治療效果不佳，故改用非布司他治療?；颊呤褂梅遣妓舅s25 d后逐漸出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，伴軀干部分皮膚輕微紅斑，隨后出現(xiàn)雙手掌及雙足底皮膚大量脫屑，因此非布司他用藥時(shí)間與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。停用非布司他并給予抗過(guò)敏治療后癥狀逐漸改善，約1個(gè)月后皮膚痊愈，后未再使用該藥。在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，患者同時(shí)在服用腎衰寧片、阿魏酸哌嗪片、多糖鐵膠囊、碳酸氫鈉片，由于患者已規(guī)律服用這四種藥物多年，未見不耐受情況，并且本次住院期間及出院后患者仍在繼續(xù)使用這些藥物而未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)加重或新發(fā)皮疹，因此不考慮本次皮膚反應(yīng)與上述藥物相關(guān)?；颊叱霈F(xiàn)不良反應(yīng)前一天查腎功能穩(wěn)定，尿酸水平正常，皮膚反應(yīng)不能用原發(fā)疾病解釋，患者訴近期飲食及周圍環(huán)境未有明顯不同。非布司他片說(shuō)明書指出該藥可引起皮疹、皮炎、瘙癢、脫皮等皮膚不良反應(yīng)。根據(jù)諾氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分值為8分[1]，判定非布司他與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能。

2.2 非布司他致藥疹的文獻(xiàn)報(bào)道

一項(xiàng)關(guān)于非布司他的臨床研究顯示其藥疹發(fā)生率僅為0.5% ～ 1.6%[2]，而別嘌醇作為經(jīng)典的降尿酸藥物卻有10%的患者會(huì)出現(xiàn)不耐受[3]，其中別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征的發(fā)生率為0.4%，致死率達(dá)25%[4]。通過(guò)對(duì)PubMed及CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，我們找到16例非布司他致藥疹的病例報(bào)道，相關(guān)信息見表1[5-16]。16例藥疹除了表現(xiàn)斑丘疹、瘙癢、水泡疹、固定型藥疹、日光性皮炎等皮損外，還包括5例重型藥疹：4例藥物超敏反應(yīng)綜合征和1例重癥多形紅斑型藥疹。本次報(bào)道的病例以雙手掌及雙足底皮膚大量脫屑為主要特征。排除Bardin等[9]報(bào)道的4例藥疹相關(guān)信息不詳外，剩余12例患者的平均年齡為67.58歲，并以62歲及以上患者構(gòu)成比最高（83.33%），男女比例為2 : 1。這可能與痛風(fēng)和高尿酸血癥以40歲以上的男性患者居多，且隨年齡增長(zhǎng)其發(fā)病率越高有關(guān)[17]。此外，非布司他需經(jīng)肝臟代謝，肝腎途徑排泄[18]，雖然說(shuō)明書提示老年患者及輕中度肝腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量，但是老年患者隨著年齡增長(zhǎng)其藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)發(fā)生改變，同時(shí)合并慢性疾病種類及合并用藥多，其更容易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）[19]。本次病例報(bào)道的患者為1例72歲男性患者，為既往報(bào)道的非布司他致藥疹的高發(fā)人群。因此，建議醫(yī)生及藥師加強(qiáng)非布司他在老年患者中的用藥監(jiān)護(hù)。

由表1可見，12例潛伏期已知的病例中，非布司他藥疹多發(fā)生于用藥后2周之內(nèi)（83.33%），潛伏期最短為1 d，最長(zhǎng)可達(dá)5個(gè)月，本次病例報(bào)道的潛伏期為25 d，在既往報(bào)道的潛伏期范圍內(nèi)。此外，5例重型藥疹發(fā)生時(shí)間均為用藥后2周之內(nèi)。因此，建議臨床加強(qiáng)非布司他用藥后2周內(nèi)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)。除ADR潛伏期為5個(gè)月的患者用藥劑量較大外（80 mg，bid），其他患者用藥劑量均為40 mg，qd（8例）或80 mg，qd（3例）。本研究報(bào)道的患者日劑量為20 mg和40 mg，根據(jù)Cockcroft-Gault公式計(jì)算，該患者為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）3期，藥品使用符合說(shuō)明書推薦的用法用量。目前尚未發(fā)現(xiàn)非布司他所致藥疹與用藥劑量之間的相關(guān)性。

表1 非布司他所致藥疹病例報(bào)道Tab 1 Case reports of drug eruption caused by febuxostat

本次病例報(bào)道的患者在使用非布司他前曾發(fā)生過(guò)嚴(yán)重的別嘌醇過(guò)敏反應(yīng)（剝脫性皮炎），并且該患者有CKD病史多年。2016年有學(xué)者對(duì)非布司他與別嘌醇的交叉過(guò)敏性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)別嘌醇過(guò)敏史一定程度增加了患者發(fā)生非布司他過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但是這種增加在研究中并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。目前文獻(xiàn)報(bào)道的16例非布司他所致藥疹中，有明確別嘌醇過(guò)敏史的患者11例（68.75%），其中有6例患者合并CKD（5例CKD 3期和1例CKD 4期）[7,11-13,15-16]。此外，5例重型藥疹中有4例患者有別嘌醇過(guò)敏史及CKD，這提示CKD合并有別嘌醇過(guò)敏史的患者發(fā)生非布司他相關(guān)重型藥疹的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。目前報(bào)道最多的非布司他重型藥疹為藥物超敏反應(yīng)綜合征，主要表現(xiàn)為皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞升高、肝腎功能損害、伴或不伴發(fā)熱等[7,8,12-13]。有學(xué)者認(rèn)為非布司他與別嘌醇很有可能共同參與了藥物超敏反應(yīng)綜合征的相關(guān)病理生理過(guò)程[12]。盡管非布司他與別嘌醇的交叉過(guò)敏性尚無(wú)定論，但是目前報(bào)道的非布司他藥疹提示別嘌醇過(guò)敏史可能是非布司他不耐受的一個(gè)危險(xiǎn)因素。因此對(duì)于有別嘌醇過(guò)敏史，尤其是合并有CKD的患者，臨床在應(yīng)用非布司他時(shí)應(yīng)警惕藥疹的發(fā)生。

本例患者發(fā)生非布司他藥疹后，對(duì)其進(jìn)行了HLA-B*5801基因位點(diǎn)檢測(cè)，結(jié)果為陽(yáng)性。多項(xiàng)研究[20-21]表明，HLA-B*5801等位基因與別嘌醇致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)高度相關(guān)，且該等位基因在亞裔人群中陽(yáng)性檢出率較高。2012美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）《痛風(fēng)治療指南》[22]建議亞裔人群在進(jìn)行別嘌醇治療前先進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測(cè)，對(duì)于陽(yáng)性患者，非布司他可作為用藥選擇之一。有學(xué)者[11]報(bào)道了1例患者對(duì)非布司他及別嘌醇均過(guò)敏，經(jīng)檢測(cè)HLA-B*5801（+）。袁立燕等[14]報(bào)道了1例對(duì)別嘌醇能耐受的患者出現(xiàn)了非布司他藥疹，患者檢測(cè)HLA-B*5801陽(yáng)性。這提示HLA-B*5801（+）患者也可能會(huì)出現(xiàn)非布司他過(guò)敏反應(yīng)，該基因與非布司他過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究。

本病例報(bào)道的非布司他所致藥疹總病程約為1個(gè)月。文獻(xiàn)報(bào)道的非布司他所致藥疹中藥物超敏反應(yīng)綜合征的病程較長(zhǎng)，平均約為50 d，其他類型藥疹病程均在1個(gè)月內(nèi)。所有患者在停藥予抗過(guò)敏治療后均治愈，目前尚未見重型藥疹致死的病例報(bào)道。

綜上，盡管目前報(bào)道的非布司他藥疹較少，但是確實(shí)存在，并且可表現(xiàn)為危及生命的重型藥疹，因此非布司他相關(guān)藥疹不容忽視。醫(yī)生在給予患者非布司他治療時(shí)，需提醒患者密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、身體不適等情況及時(shí)停藥并就醫(yī)。臨床應(yīng)加強(qiáng)合并CKD、別嘌醇過(guò)敏史老年患者使用非布司他的用藥監(jiān)護(hù)，尤其是在用藥后6周之內(nèi)。由于非布司他上市時(shí)間較短，其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的機(jī)制、過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是否與別嘌醇過(guò)敏史及HLA-B*5801有關(guān)仍需要進(jìn)一步研究。

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