高紅銳 高 慧 顧 燕 白麗娟 盛嘉玲 王 勇 陳 俊

精神分裂癥是一種常見的、病因尚未完全闡明的精神疾病，約占我國住院精神疾病患者的50%左右，慢性精神病患者的60%左右［1］。隨著對其病因、發(fā)病機制、治療和預后探索的不斷深入，神經(jīng)內(nèi)分泌與精神分裂癥的關系逐漸成為人們關注的焦點。對下丘腦-垂體-甲狀腺軸、性腺軸的功能狀態(tài)研究報道不少，但結果不一。本研究對長期服用抗精神病藥物的男性慢性精神分裂癥患者進行相關檢測，了解其內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)的影響，并分析其原因，進一步明確其在診療中的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 抽取2017年1～6月在上海市民政第一精神衛(wèi)生中心住院的慢性精神分裂癥男性患者，納入標準：（1）符合國際疾病分類第10版（ICD-10）診斷標準中精神分裂癥的診斷標準，病程≥5年，目前病情穩(wěn)定；（2）服用抗精神病藥物時間≥1年，均單一服用抗精神病藥物。排除標準：患有甲狀腺、垂體等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以及服用鋰鹽等影響垂體性激素分泌的藥物，無嚴重酗酒和藥物濫用史。入組患者共118例，均為男性，年齡18～65歲，其中氯丙嗪組51例，氯氮平組67例。對照組為與入組患者年齡、性別相匹配的健康志愿者，共60例。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學倫理委員會及患者家屬同意，全部簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 儀器為安圖A2000全自動電化學發(fā)光酶免儀，試劑標準品和質(zhì)控品均為原裝產(chǎn)品，嚴格按說明書進行操作。

1.2.2 樣本檢測方法 所有入組患者及對照組志愿者于檢查當天清晨6：30～7：00空腹抽取靜脈血4～5 ml，3 500 r／min離心 15 min，取血清檢測，所有標本均無脂血及溶血。采用電化學發(fā)光法進行以下測定，甲狀腺激素包括：血清促甲狀腺激素（TSH）、血清三碘甲狀腺素原氨酸（T3）、血清甲狀腺素（T4）、血清游離三碘甲狀腺素原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）。性激素包括：血清垂體泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 應用 SPSS 23.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)處理，采用單因素方差分析，組內(nèi)比較有意義者，采用獨立樣本t檢驗，并將研究組病程、年齡、首發(fā)年齡、服藥時長、藥物種類等分別與其血清甲狀腺激素水平以及性激素水平進行Pearson線性相關分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 氯丙嗪組和氯氮平組一般資料比較 氯丙嗪組與氯氮平組年齡、病程、服藥時長、陽性和陰性綜合征量表（PANSS）總分及各因子分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），氯丙嗪組首發(fā)年齡、服藥劑量（均折合為氯丙嗪量）均高于氯氮平組（P＜0.01）。見表1。對照組年齡平均（56.22±7.56）歲，三組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 三組血甲狀腺激素和性激素比較 三組FT4、T3、PRL、E2水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪組和氯氮平組FT4、T3、PRL水平高于對照組（P＜0.01），E2水平低于對照組（P＜0.01）；氯丙嗪組的PRL水平高于氯氮平組和對照組（P＜0.01）。見表2。

2.3 患者甲狀腺激素和性激素水平與一般資料相關分析 患者甲狀腺激素、性激素與病程、年齡、首發(fā)年齡、PANSS量表各因子分、服藥時長的Pearson線性相關分析顯示：FT3與PANSS總分及陰性癥狀分、一般病理分呈負相關（P＜0.05），F(xiàn)T4與年齡呈正相關（P＜0.05），T3與 PANSS陰性量表分呈負相關（P＜0.05）。E2與PANSS總分及陽性癥狀分呈正相關（P＜0.05）。見表3。

表1 氯丙嗪組和氯氮平組一般資料比較（x±s）

表2 三組血清甲狀腺激素和性激素水平比較（x±s）

表3 患者甲狀腺激素和性激素水平與一般資料相關分析

3 討論

精神分裂癥是一組病因未明、反復發(fā)作、致殘率較高的精神疾病，其所繼發(fā)的內(nèi)分泌紊亂已為學界所關注的問題。下丘腦-垂體-甲狀腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸是人體最重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，甲狀腺與性腺同屬垂體支配。雖然目前對于精神分裂癥患者的甲狀腺激素與性激素研究較多，但對于神經(jīng)遞質(zhì)影響的研究結果并不一致。

在既往大部分的研究中，研究對象均為首發(fā)或經(jīng)過短期抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，且以女性患者居多；而對于長期住院、接受抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者甲狀腺激素與性激素相關研究鮮有報道。本研究選取了在民政精神病院系統(tǒng)中最為常見的患者人群為研究對象，入組的患者都具有病程長、服藥時間長、年齡偏大、慢性衰退等特點，希望藉此了解抗精神病藥物以及精神疾病對內(nèi)分泌軸的影響。

本研究結果顯示，長期單一使用氯丙嗪與氯氮平治療的患者，其甲狀腺激素水平比較差異無統(tǒng)計學意義，提示兩種藥物長期治療對于男性慢性精神分裂癥患者的甲狀腺激素影響相近。但兩組FT4和T3水平均高于對照組。劉興高等［2］對590例精神分裂癥患者的研究中也顯示，有11.02%的患者T3水平高于健康對照，27.9%的患者T4水平高于健康對照。這與蔣彩霞等［3］的研究結論一致。游青青等［4］對陽性和陰性精神分裂癥的研究結果顯示，陽性癥狀組T3、T4、FT3、FT4均有升高，陰性癥狀組FT4水平升高顯著，這些都與本研究結論一致。究其原因，甲狀腺為人體最大的內(nèi)分泌腺體，而大腦是甲狀腺重要的靶器官，對自身甲狀腺功能還有調(diào)節(jié)作用，對甲狀腺激素的變化敏感，而甲狀腺功能又受到心理因素的影響［1］。精神分裂癥與生物、心理、社會等多種因素有關，本研究入組患者均為長期住院藥物治療、殘留精神癥狀的群體，且由于長期住院與外界接觸少，陰性癥狀明顯，這些患者機體的應急性差、興奮性低。外周血中甲狀腺激素大部分與甲狀腺結合球蛋白結合，發(fā)揮生理作用的主要是FT4和FT3，血清中T4都是甲狀腺分泌，而T3絕大部分是T4在外周轉(zhuǎn)化而來，因此血清FT3、FT4能真實反映甲狀腺功能狀態(tài)［4］。張淑芬等［5］也認為長期住院患者隨著病情的穩(wěn)定，甲狀腺激素水平逐漸升高，可能與甲狀腺功能的自身調(diào)節(jié)作用或精神分裂癥的自身調(diào)節(jié)機制有關。本研究結果顯示，F(xiàn)T4與年齡呈正相關，這可能與患者年齡增長等導致甲狀腺功能紊亂有關，是慢性衰退期的表現(xiàn)。

本研究結果還顯示，患者的FT3與PANSS總分及陰性癥狀分、一般病理分呈負相關，T3與陰性癥狀分呈負相關。馬淑君等［6］和周曉亮等［7］的研究認為，當精神分裂癥患者以陰性癥狀為主，其甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌減少；相反，當精神癥狀活躍時，交感神經(jīng)興奮，神經(jīng)末梢釋放甲狀腺激素多。在本研究中，雖然T3水平高，陰性癥狀分值低，但與陽性癥狀分并無相關性。究其原因，可能與本研究的對象為長期住院、長期與社會隔離、患者主動性較差、疾病本身的自我應急調(diào)節(jié)機制有關。因此，本研究結果的差異可能與納入患者所處的精神狀態(tài)和治療結局相關，但詳細機制有待進一步研究。

本研究的性激素水平檢測結果顯示，氯丙嗪組和氯氮平組的PRL水平高于對照組，Halbreich U等［8］和余生林等［9］認為，目前大多數(shù)抗精神病藥是通過阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體而發(fā)揮作用，同時通過反饋機制影響下丘腦-垂體-性腺軸，特別對下丘腦結節(jié)-漏斗部多巴胺（DA）神經(jīng)元有相對較高的選擇性作用［10］，導致DA神經(jīng)元功能降低，進而抑制PRL受體，導致PRL分泌增多［11］。本研究結果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪組的PRL水平高于氯氮平組（P＜0.01），這可能與其藥理學機制相關。雖然兩種抗精神病藥物均有阻斷結節(jié)漏斗D2通路的作用，都能引起高催乳素血癥。但氯丙嗪與D2受體的占有率為80%，高于氯氮平與 D2受體的占有率（65%）。按照Kapur（2001）提出的快速解離假說，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，氯氮平與D2受體結合后又快速解離，因此快解離藥物氯氮平很少影響內(nèi)源性多巴胺的生理性傳遞，對催乳素影響較氯丙嗪小［1］。

本研究還顯示，氯丙嗪組與氯氮平組的E2水平低于對照組，但氯丙嗪與氯氮平兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，這與袁秀霞等［12］和高帥等［13］的研究結果一致?；颊哐錏2水平在治療前后均偏低，表明精神分裂癥患者低E2水平可能與疾病自身相關，并且不隨臨床癥狀改善而恢復正常［14］。本研究對象為慢性精神分裂癥患者也顯示出低E2水平，因此低雌激素水平可能是精神分裂癥的屬性標志，貫穿于疾病的全過程。E2與PANSS總分及陽性癥狀分均呈正相關。而袁秀霞等［12］的研究結果顯示，E2與PANSS總分和陰性癥狀呈正相關。究其原因，可能其研究對象為首發(fā)精神分裂癥患者，而本研究納入對象為長期住院患者，可能與長期藥物治療以及長期住院導致主動性缺失等因素有關。

本研究在研究人群的選擇有著一些民政醫(yī)院特點方面的限制，因為本研究所取的研究對象均為長期住院的男性患者，沒有納入女性患者。本研究共入組患者118例，樣本量少，其結果解釋受到了局限。下一步可繼續(xù)擴大樣本量，收集女性患者的資料以進一步加以驗證。

綜上所述，接受氯丙嗪或氯氮平長期住院治療的精神分裂癥患者甲狀腺激素FT4、T3水平升高，說明經(jīng)過長期治療的患者存在甲狀腺功能紊亂，其機制有待進一步研究?；颊叩腜RL升高，可能和藥物治療有關。E2水平低于對照組，故低E2水平可能是精神分裂癥的屬性標志。由此可見，精神分裂癥患者的遠期預后與多種因素有關，關聯(lián)因素及其機制可能非常復雜。

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