楊融輝，沈靜，張萌，馬歡欣，廖愛(ài)軍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二血液內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004）

目前，急性髓性白血病 （acute myeloid leukemia，AML；非M3） 經(jīng)傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷 （Ara-C，3+7方案） 初次誘導(dǎo)治療后完全緩解 （complete remission，CR） 可達(dá)60%～80%，但仍有部分患者經(jīng)初次誘導(dǎo)化療后在停藥7～14 d時(shí)幼稚細(xì)胞仍＞5%，這些患者如不追加化療方案，43%～55%患者在停藥28 d時(shí)不能達(dá)到CR［1］。因此，有效序貫誘導(dǎo)治療可進(jìn)一步提高患者的緩解率。本研究旨在比較不同序貫治療方案對(duì)初次誘導(dǎo)治療失敗AML患者的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

以2011年6月至2017年12月本科室就診63例經(jīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療失敗的初診AML患者為研究對(duì)象。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合條件患者，根據(jù)追加方案不同分為CAG組及非CAG組。所有患者治療前均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 年齡≥14歲；（2） 按照WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，完善骨髓涂片、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查明確MICM分型，確診為AML；（3） 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn) （2008）［2］，并根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NCCN） 指南 2017版標(biāo)準(zhǔn)［3］確定危險(xiǎn)分層；（4） 經(jīng)降白細(xì)胞治療后行常規(guī)誘導(dǎo)化療，停止化療7～10 d骨髓幼稚細(xì)胞＞5%；（5） 追加序貫誘導(dǎo)化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） AML復(fù)發(fā)或慢性白血病急變期或有其他血液病史［骨髓增生異常綜合征 （myelodysplastic syndromes，MDS） 、骨髓增殖性腫瘤 （myeloproliferative neoplasm，MPN） 等］；（2） 合并其他惡性腫瘤病史。

1.2 初次誘導(dǎo)方案及序貫誘導(dǎo)治療

患者采用DA方案［柔紅霉素 （60 mg·m-2·d-1，3 d） +Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］、IA方案［伊達(dá)比星 （10 mg·m-2·d-1，3 d） + Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］或MA方案［米托蒽醌 （10 mg/d，3 d） +Ara-C （ 200 mg/d，7 d） ］進(jìn)行誘導(dǎo)化療，對(duì)高白細(xì)胞患者采用高三尖杉酯堿或羥基脲將白細(xì)胞降至≤30×109/L后行上述治療。化療同時(shí)給予支持治療。

化療后7～10 d復(fù)查骨髓穿刺，原始+幼稚細(xì)胞＞5%則進(jìn)行序貫誘導(dǎo)治療。CAG方案：阿柔比星 （20 mg/d，4 d） +阿糖胞苷 （Ara-C，15～20 mg/12 h，14 d） +G-CSF （5 μ g·kg-1·d-1，14 d） ，WBC＞20×109/L暫停使用G-CSF。非CAG組方案：追加原誘導(dǎo)方案、單用蒽環(huán)類藥物、蒽環(huán)類+Ara-C或HAG方案［高三尖杉酯堿（2 mg/d，7 d） +Ara-C （15～20 mg/12 h，14 d） +G-CSF （5 μ g·kg-1·d-1，14 d ） ］，同時(shí)給予支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄患者基本信息［性別、年齡、基礎(chǔ)疾病 （高血壓、糖尿病） 等］，記錄入院及序貫誘導(dǎo)治療前血常規(guī)、入院時(shí)骨髓像及免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)檢查、初次誘導(dǎo)化療結(jié)束后7～10 d骨髓像結(jié)果。對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照NCCN 2017年AML診療指南［3］，分為CR、部分緩解 （partial remission，PR） 、未緩解 （no response，NR） ，有效率 （objective response rate，ORR） = （CR患者數(shù)+PR患者數(shù)） /患者總數(shù)×100%。

記錄追加誘導(dǎo)治療結(jié)束后血紅蛋白 （hemoglobin，HGB） ＜60 g/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L、血小板 （platelet，PLT） 計(jì)數(shù)＜20×109/L天數(shù)，若序貫誘導(dǎo)后至下一次化療前HGB、中性粒細(xì)胞或PLT仍未恢復(fù)，骨髓抑制天數(shù)計(jì)算截止至下一療程開(kāi)始日期。記錄追加誘導(dǎo)治療開(kāi)始后紅細(xì)胞懸液及血小板輸注數(shù)，評(píng)價(jià)化療血液學(xué)毒性。同時(shí)比較2組Ⅲ級(jí)以上［3］非血液學(xué)不良反應(yīng)。對(duì)化療過(guò)程中因疾病惡化等原因中斷治療或早期死亡患者按NR處理，但不納入化療血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件分析，對(duì)正態(tài)分布的計(jì)量資料采用x-±s表示，對(duì)非正態(tài)分布或端點(diǎn)無(wú)確切值的計(jì)量資料采用中位數(shù) （M） 表示。計(jì)數(shù)資料及等級(jí)資料采用例數(shù)或百分比 （%） 表示。對(duì)正態(tài)分布的計(jì)量資料分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分別計(jì)量資料經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后行t檢驗(yàn)或采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料分析采用四格表或行列表的χ2分析，相關(guān)分析采用Spearman 秩相關(guān)分析，等級(jí)資料采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本信息比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量、FAB分型、預(yù)后分層、初次誘導(dǎo)前血常規(guī)、骨髓及外周血原始細(xì)胞差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＞ 0.05）；追加誘導(dǎo)前2組HGB、PLT及骨髓原始細(xì)胞差異同樣不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＞ 0.05） 。2組患者初次誘導(dǎo)前及二次誘導(dǎo)前白細(xì)胞 （white blood cell，WBC） 非正態(tài)分布，取對(duì)數(shù)變換后行t檢驗(yàn)，追加誘導(dǎo)前非CAG組WBC明顯高于CAG組 （P ＜ 0.05） 。2組在誘導(dǎo)化療方案間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞ 0.05） 。見(jiàn)表1。

2.2 2組療效比較

結(jié)果顯示，2組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.001） ，CAG組患者CR明顯高于非CAG組 （P =0.001） ，但2組ORR差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P =0.060） ，見(jiàn)表2。

表1 2組患者基本信息比較Tab.1 Basic data of the patients

不同危險(xiǎn)分層患者 （預(yù)后明確58例入選） 序貫誘導(dǎo)后療效比較發(fā)現(xiàn)，2組低危患者經(jīng)序貫誘導(dǎo)后療效差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P = 0.587 ）；中、高?；颊呓?jīng)CAG方案治療后CR、ORR均較非CAG組高 （P分別為0.005 、0.001） ，見(jiàn)表3。

表2 2組療效比較 ［n （%） ］Tab.2 Comparison of therapeutic efficacy between groups CAG and non-CAG ［n （%） ］

表3 不同危險(xiǎn)分層患者雙誘導(dǎo)后療效差異 ［n （%） ］Tab.3 Differences in therapeutic efficacy according to risk stratification ［n （%） ］

2.3 2組血液學(xué)毒性及輸注血制品比較

秩和檢驗(yàn)對(duì)資料完整的患者進(jìn)行血液學(xué)毒性分析。CAG組骨髓抑制時(shí)間相對(duì)較短，輸注血小板次數(shù)相對(duì)較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P ＜ 0.05） ，但2組在HGB＜60 g/L時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P = 0.638） ，輸紅細(xì)胞次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P = 0.244） 。見(jiàn)表4。

2.4 非血液學(xué)不良反應(yīng)

2組患者不良反應(yīng)中最常見(jiàn)為肺部感染，其次為肛周感染及敗血癥等；胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘、菌群失調(diào)等；少數(shù)患者發(fā)生肝功能不全或因血液學(xué)原因/藥物原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀。不良反應(yīng)總發(fā)生率CAG組明顯低于非CAG組（P = 0.014） ，見(jiàn)表5。

表4 序貫誘導(dǎo)治療后血液學(xué)毒性及中位輸注血制品次數(shù)比較Tab.4 Comparison of hematological toxicity and median infusion volume of blood products after sequential induction therapy

表5 非血液學(xué)不良反應(yīng)比較［n （%） ］Tab.5 Comparison of non-hematological adverse reactions ［n （%） ］

3 討論

AML治療最常采用的方案是蒽環(huán)類藥物聯(lián)合Ara-C （3+7方案）［4］。經(jīng)過(guò)二十余年不斷調(diào)整，3+7方案初次誘導(dǎo)CR率逐漸提高，但仍有部分患者因疾病危險(xiǎn)分層、誘導(dǎo)化療方案以及原發(fā)耐藥等原因未能達(dá)到CR。誘導(dǎo)化療結(jié)束早期根據(jù)骨髓剩余白血病細(xì)胞情況預(yù)判誘導(dǎo)化療療效具有重要臨床意義。停止化療后7～14 d復(fù)查骨髓穿刺已經(jīng)成為預(yù)判AML誘導(dǎo)化療療效的常用方法［1］，此時(shí)殘留白血病細(xì)胞超過(guò)5%患者及時(shí)追加序貫治療可以增加緩解概率，延長(zhǎng)生存期［5］。

針對(duì)初次誘導(dǎo)化療失敗的AML序貫治療方案選取次序尚無(wú)定論。國(guó)外研究者［6］常采用中大劑量Ara-C或中大劑量Ara-C聯(lián)合米托蒽醌、依托泊苷（VP16） 、柔紅霉素等藥物，CR在32%～65%之間。但Ara-C的不良反應(yīng)具有明顯劑量依賴性，初次誘導(dǎo)后短期序貫大劑量化療可能出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制、肝損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)，早期死亡率（治療開(kāi)始后6周內(nèi)死亡） 甚至可達(dá)32%［7］，因此目前國(guó)外一些醫(yī)生更傾向于采取中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案［8］。由于人種差異，我國(guó)患者常不能耐受上述大劑量化療，因此國(guó)內(nèi)指南推薦方案為：中大劑量Ara-C聯(lián)合去甲氧柔紅霉素 （idarubicin，IDA） 或柔紅霉素的方案、FLAG方案、標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物 （IDA、柔紅霉素、米托蒽醌） 、G-CSF的預(yù)激方案 （CAG方案、HAG方案） 等［9］。

CAG方案1995年由日本學(xué)者提出，其療效已在國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)初診及復(fù)發(fā)/難治AML中得以證實(shí)［10-12］。初次誘導(dǎo)化療后患者骨髓增殖能力未完全恢復(fù)，CAG方案中的G-CSF能使靜止期的細(xì)胞進(jìn)入增殖期，還能增加Ara-c促凋亡能力，明顯提高Ara-c等細(xì)胞周期依賴性藥物的敏感性，克服了Ara-c及蒽環(huán)類藥物的細(xì)胞周期依賴并對(duì)非增殖期白血病細(xì)胞殺傷能力弱的缺點(diǎn)，提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除能力［13］。

本研究結(jié)果顯示，CAG方案患者整體療效優(yōu)于非CAG方案，具有更高的CR，但兩組ORR并無(wú)明顯差異，這可能與本研究接受的非CAG方案患者骨髓抑制時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。非CAG方案血液學(xué)毒性較強(qiáng)，尤其是對(duì)中性粒細(xì)胞抑制更明顯，多數(shù)患者在下一療程開(kāi)始時(shí)仍未恢復(fù)至1.0×109/L。而G-CSF明顯促進(jìn)粒細(xì)胞成熟，促進(jìn)骨髓恢復(fù)，縮短了化療后骨髓抑制時(shí)間。因此CAG方案患者血液學(xué)毒性較輕，輸注血制品相對(duì)較少，從而降低患者感染及出血風(fēng)險(xiǎn)，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，CAG方案作為初次誘導(dǎo)失敗AML患者的序貫誘導(dǎo)治療，療效較好且安全性高，適用于中高危、老年或身體狀態(tài)較差不能耐受大劑量化療的患者。但本研究受回顧性誤差及樣本限制，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本或進(jìn)行前瞻性研究加以驗(yàn)證。

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