王磊

(皖北煤電集團總醫(yī)院，安徽宿州234000)

感染性休克是ICU最常見的危重癥之一，應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能在疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸方面具有重要作用。隨著連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)的成熟與普及，其在諸多危重癥中的應(yīng)用越來越廣泛。在感染性休克中的應(yīng)用研究已發(fā)現(xiàn)，CRRT對減少并發(fā)癥、降低病死率、改善患者預(yù)后有益[1]，被認(rèn)為是必要的救治措施。但是，目前對CRRT的治療劑量選擇存在諸多疑問[2]。因此，本研究對比觀察了不同CRRT治療劑量對感染性休克患者臨床療效、應(yīng)激反應(yīng)、免疫功能的影響，為臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年8月～2017年7月皖北煤電集團總醫(yī)院ICU收治的感染性休克患者，均符合感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)重要臟器、血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及腫瘤患者；②年齡﹤18周歲；③發(fā)病前24 h內(nèi)行急診手術(shù)，或確診后24 h內(nèi)死亡者；④臨床資料不全及放棄治療者；⑤法定代理人未簽署知情同意書者。共126例納入研究，按數(shù)字列表法分為3組各42例。A組男24例、女18例，年齡(46.74±7.25)歲，BMI(24.80±2.61)kg/m2，感染部位位于泌尿系統(tǒng)11例、膽囊8例、肺部18例、腹膜5例，APACHEⅡ評分(19.10±1.44)分，休克指數(shù)1.26±0.14；B組男22例、女20例，年齡(45.91±6.84)歲，BMI(24.96±2.32)kg/m2，感染部位位于泌尿系統(tǒng)10例、膽囊10例、肺部19例、腹膜3例，APACHEⅡ評分(19.30±1.37)分，休克指數(shù)1.22±0.12；C組男25例、女17例，年齡(46.28±7.73)歲，BMI(25.07±2.47)kg/m2，感染部位位于泌尿系統(tǒng)12例、膽囊9例、肺部18例、腹膜3例，APACHEⅡ評分(19.23±1.51)分，休克指數(shù)1.24±0.15；三組臨床資料具有可比性。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者均參考“拯救全身性感染運動(SSC)”所制定的感染性休克治療指南(2008年)救治，包括廣譜抗菌素控制感染、充分液體復(fù)蘇、血管活性藥物保護血管舒縮功能、營養(yǎng)支持治療及維持水、電解質(zhì)酸堿平衡等，連接生命監(jiān)護儀器，積極干預(yù)并使血糖、血壓、血氧飽和度等維持穩(wěn)定。A、B、C組給予CRRT治療，劑量分別為25、35、45 mL/(kg·h)；采用德國貝朗Diapact血液濾過機及德國費森尤斯AV600S濾過器，常規(guī)12 h更換管路1次，如有阻塞及時更換。

1.3 應(yīng)激反應(yīng)及細(xì)胞免疫指標(biāo)觀察 治療72 h后取外周血，檢測應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)[髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)及C反應(yīng)蛋白(CRP)]、細(xì)胞免疫功能指標(biāo)。MPO、MDA分別采用ELISA法、硫代巴比妥酸法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所；CRP采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒購自上海嵐派生物科技有限公司。采用FACS CantoⅡ流式細(xì)胞儀(美國Becton Dickinson公司)檢測外周血中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞比例，并計算CD4+/CD8+。

1.4 臨床療效觀察 觀察治療72 h內(nèi)死亡及多臟器功能不全(MODS)發(fā)生情況，記錄ICU住院時間。

2 結(jié)果

2.1 各組外周血應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療前，各組外周血MPO、MDA、CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療72 h后，各組外周血MPO、MDA、CRP水平均較治療前下降(P均<0.05)，且A組﹥B組﹥C組(P均<0.05)。見表1。

表1 各組外周血MPO、MDA、CRP水平比較

注：與同組治療前比較，aP﹤0.05；與A組治療72 h比較，bP﹤0.05；與B組治療72 h比較，cP﹤0.05。

2.2 各組外周血細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較 治療前，各組外周血免疫功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療72 h后，各組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+較本組治療前上升(P均<0.05)，且CD3+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+A組﹤B組﹤C組(P均<0.05)，CD4+T淋巴細(xì)胞比例A組低于C組(P均<0.05)。見表2。

2.3 各組病死率、MODS發(fā)生率、ICU住院時間比較 A、B、C組病死率分別為21.42%、16.67%、11.90%，組間病死率比較P均﹥0.05；MODS發(fā)生率分別為64.29%、50.00%、33.33%，A組與C組比較P<0.05；ICU住院時間分別為(14.60±5.43)、(12.82±4.87)、(10.43±4.29)d，A組﹤B組﹤C組(P均<0.05)。

表2 各組外周血細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，aP﹤0.05；與A組治療72 h比較，bP﹤0.05；與B組治療72 h比較，cP﹤0.05。

3 討論

感染性休克是以病原體及其毒素、胞壁產(chǎn)物侵入血液循環(huán)為起始，經(jīng)過復(fù)雜的病理生理變化引起有效循環(huán)血量減少、灌注不足，組織缺血、缺氧，進而導(dǎo)致多臟器功能障礙的一種急性危重癥綜合征[4]。目前，已經(jīng)公認(rèn)應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)失控和免疫功能、血管舒縮功能障礙是該病發(fā)生、進展的重要參與因素[5，6]，并且這些因素之間也存在復(fù)雜的聯(lián)系。例如：氧自由基等應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞因子常促進炎癥細(xì)胞合成、釋放CRP、TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子[7]，而CRP、TNF-α等通過損傷血管內(nèi)皮功能、激活血小板等誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng)加劇[8]。故它們互為因果而促發(fā)機體“炎癥瀑布”的發(fā)生，進而引起肺、腎、肝、心等多臟器損傷。過度活化的應(yīng)激和炎性因子能直接抑制機體免疫功能[9]，缺血、缺氧以及代謝廢物的蓄積也會抑制免疫功能；這嚴(yán)重影響免疫機制對入侵病原體的清除，繼續(xù)刺激機體而使應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)擴大[10]。因此，抑制應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能恢復(fù)被認(rèn)為是抑制病情進展[11]、為搶救爭取時間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，而CRRT具備這一能力。CRRT在感染性休克中的應(yīng)用，最初主要是為了防治常見并發(fā)癥急性腎損傷。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)，其在調(diào)節(jié)機體血容量、保護腎臟、清除代謝產(chǎn)物、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的同時，可通過對流、濾過、吸附等方式清除血中氧自由基、TNF-α等炎癥介質(zhì)抑制應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[12，13]，也有促進機體免疫應(yīng)答恢復(fù)的效果。因此，無論是否已并發(fā)急性腎損傷，CRRT已是該病治療中不可或缺的方法[14]。但是，目前針對CRRT的治療劑量存在諸多問題。例如：①早在2000年，Ronco等[15]即提出增加CRRT治療劑量可將降低感染性休克的病死率，其后有多項研究結(jié)果給予支持，但也有研究[16]持相反意見。②CRRT治療劑量存在被高估的問題：一者，存在被所添加的溶質(zhì)稀釋的實際情況；二者，醫(yī)療行為及器械的維護，常會打斷CRRT進程影響運行時間；再者，隨著運行的延長，濾器凝血、極化以及被纖維蛋白黏附等，均可導(dǎo)致實際CRRT劑量下降。③高劑量CRRT影響不少對評估病情有重要價值因子的表達水平，可能影響醫(yī)療過程中對機體狀態(tài)的判斷，有可能延誤病情。分析可見：上述問題“②”為難以避免的因素，但可以通過監(jiān)控溶質(zhì)稀釋的程度、盡量保證運行時間以及及時更換濾器等加以控制，這些因素在任何劑量時均有存在，并不妨礙初始給予劑量對機體作用的差異。上述問題“③”為醫(yī)療行為中必須面對的因素，固然能導(dǎo)致血乳酸等下降而影響這些因子評估病情的價值，但本質(zhì)上不能因噎廢食放棄使機體獲益更大的方案，解決這種困擾需要提高醫(yī)者的自身業(yè)務(wù)素質(zhì)，也需要發(fā)掘其他受CRRT劑量影響較小的評估指標(biāo)。上述問題“①”方為當(dāng)前急需解決的問題，即高劑量是否真的有效。

本研究結(jié)果顯示，A、B、C組隨著CRRT治療劑量的增加，應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)MPO、MDA、CRP以及細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+改善的程度也呈遞增趨勢，提示高劑量有利于抑制應(yīng)激反應(yīng)和恢復(fù)免疫功能；各組MODS發(fā)生率、ICU住院時間也隨著CRRT治療劑量增加而降低，也提示高劑量有利于病情恢復(fù)，患者能更多獲益。至于病死率方面無明顯差異，主要與樣本量偏小有關(guān)。

綜上所述，筆者認(rèn)為CRRT治療劑量的不同明顯影響感染性休克患者的臨床療效及應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞免疫功能，臨床應(yīng)考慮較大劑量治療。當(dāng)然，該領(lǐng)域仍有繼續(xù)深入研究的必要：需要在大劑量應(yīng)用時確定最佳劑量；需要納入更多的指標(biāo)綜合評估；需要大樣本、多中心的研究。

：

[1] Honore PM, Jacobs R, Joannes-Boyau O, et al. Newly designed CRRT membranes for sepsis and SIRS-a pragmatic approach for bedside intensivists summarizing the more recent advances: a systematic structured review[J]. ASAIO J, 2013,59(2):99-106.

[2] Ulldemolins M, Vaquer S, Llauradó-Serra M, et al. Beta-lactam dosing in critically ill patients with septic shock and continuous renal replacement therapy[J]. Crit Care, 2014,18(3):227.

[3] Dellingcrp RP, Canlet JM, Masur H, et al. Surviving sepsis campaign guidelines managetment of severe sepsis and septic shock[J]. Intensitve Care Med, 2004,30(6):536-555.

[4] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012[J]. Intensive Care Med, 2013,39(2):165-228.

[5] Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al. Lower versus higher hemoglobin threshold for transfusion in septic shock[J]. N Eng J Med, 2014,371(15):1381-1391.

[6] Costa NA, Gut AL, de Souza Dorna M, et al. Serum thiamine concentration and oxidative stress as predictors of mortality in patients with septic shock[J]. J Crit Care, 2014,29(2):249-252.

[7] Aliomrani M, Sepand MR, Mirzaei HR, et al. Effects of phloretin on oxidative and inflammatory reaction in rat model of cecal ligation and puncture induced sepsis[J]. Daru, 2016,24(1):15.

[8] Andreis DT, Singer M. Catecholamines for inflammatory shock: a Jekyll-and-Hyde conundrum[J]. Intensive Care Med, 2016,42(9):1387-1397.

[9] Coletta C, Módis K, Oláh G, et al. Endothelial dysfunction is a potential contributor to multiple organ failure and mortality in aged mice subjected to septic shock: preclinical studies in a murine model of cecal ligation and puncture[J]. Crit Care, 2014,18(5):511.

[10] Hauer D, Kaufmann I, Strewe C, et al. The role of glucocorticoids, catecholamines and endocannabinoids in the development of traumatic memories and posttraumatic stress symptoms in survivors of critical illness[J]. Neurobiol Learn Mem, 2014,112:68-74.

[11] Wong HR, Cvijanovich NZ, Anas N, et al. Developing a clinically feasible personalized medicine approach to pediatric septic shock[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015,191(3):309-315.

[12] Ferguson LM, Dreisbach AW, Fulop T, et al. Recurring extracorporeal circuit clotting during continuous renal replacement therapy in fungal sepsis: successful treatment with argatroban[J]. Am J Med Sci, 2013,345(3):256-258.

[13] Shum HP, Chan KC, Kwan MC, et al. Timing for initiation of continuous renal replacement therapy in patients with septic shock and acute kidney injury[J]. Ther Apher Dial, 2013,17(3):305-310.

[14] Dabrowski W, Kotlinska-Hasiec E, Schneditz D, et al. Continuous veno-venous hemofiltration to adjust fluid volume excess in septic shock patients reduces intra-abdominal pressure[J]. Clin Nephrol, 2014,82(1):41-50.

[15] Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al. Effects of different doses incontinuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial[J]. Lancet, 2000,356(9223):26-30.

[16] Vesconi S, Cruz DN, Fumagalli R, et al.Delivered dose of renal replacement therapy and mortality in critically ill patients with acute kidney injury[J]. Crit Care, 2009,13(2):57.