唐 閣，楊洪濤，范淑芳，郭淑婷

心血管疾?。–VD）是所有終末期腎病的常見并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭患者死亡的首位原因，而以心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化為主要病理改變的尿毒癥性心肌病又是其中的最重要組成部分[1]，極易發(fā)生充血性心力衰竭、心律失常、心肌缺血等臨床癥狀，很大程度上增加了患者的死亡風險，其中有研究表明其2年生存率（約33%～67%）及透析后平均存活期（約44個月）均低于未診斷者（分別為80%～90%和55個月）。因此明確尿毒癥性心肌病危險因素對減少發(fā)病率、改善患者生存質(zhì)量有重要意義，本研究通過病例對照研究分析尿毒癥性心肌病的相關(guān)危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 隨機選取本院門診或住院部2013年6月—2017年6月的尿毒癥患者135例，其中男74 例（54．5%），女 61 例（45．5%），年齡 17～90 歲，平均58．04歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎77例，糖尿病腎病34例，慢性感染性間質(zhì)性腎病15例，多囊腎5例，藥物性腎損害4例，分為尿毒癥性心肌病組（88例）、無尿毒癥性心肌病組（47例）。

1.2 診斷依據(jù) 關(guān)于尿毒癥性心肌病的診斷目前尚無統(tǒng)一的標準，一般在明確患者慢性腎功能衰竭的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者癥狀、體征及實驗室和影像學(xué)檢查作出診斷，其中心臟彩超有左房、左室增大，室間隔、左室后壁增厚，以舒張功能減退為主，病變晚期可出現(xiàn)收縮功能異常[2-3]，心電圖檢查方面，可表現(xiàn)為左心室的高電壓、肥大及導(dǎo)聯(lián)中ST-T段改變及多種類型的心律失常。

1.3 納入標準 符合上述尿毒癥性心肌病診斷標準的患者均可納入。

1.4 排除標準 1）高血壓腎損害所致慢性腎功能衰竭患者或高血壓所致左心結(jié)構(gòu)功能改變者。2）原有缺血性心肌病，或擴張性、肥厚性心肌病，且已有明顯心臟結(jié)構(gòu)與功能異常者。3）系統(tǒng)性疾病所致的繼發(fā)性腎損害，包括過敏性紫殿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎等。4）近3個月存在心肌梗死、心力衰竭、呼吸衰竭及急性腦血管疾病等合并癥。5）近1個月合并電解質(zhì)紊亂、嚴重代謝性酸中毒等并發(fā)癥。

1.5 研究內(nèi)容 收集所有入選病例性別、年齡、原發(fā)病等基本情況，并檢測尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血鈣（Ca）、血磷（P）等實驗室指標，采用日本產(chǎn)偽彩Aloka SSD-280LS型多功能超聲診斷系統(tǒng)及VGR-23 Doppler Unit(連續(xù)多普勒、脈沖多普勒)檢測，行二維-M型-多普勒超聲心動圖（D-M-PDE）檢測相關(guān)左心功能指標，主要包括射血分數(shù)（EF）、左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVD）、室間隔厚度（IVS）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS20．0進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，2組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M（P25～P75）]表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數(shù)資料2組間比較采用χ2檢驗，多因素分析：應(yīng)用二分類Logistic回歸模型分析獨立的影響因素。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尿毒癥性心肌病與無尿毒癥性心肌病單因素分析 單因素分析中尿毒癥性心肌病組總蛋白、白蛋白、血鈣濃度均顯著低于對照組（P＜0．05），而血肌酐、尿素氮、血磷水平雖明顯高于對照組，但統(tǒng)計學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），血脂四項在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1

2.2 影響尿毒癥性心肌病的多因素分析 將單因素分析P＜0．2的參數(shù)進行二分類Logistic回歸，結(jié)果顯示血肌酐水平升高是尿毒癥性心肌病的危險因素，而總蛋白升高是其保護性因素（P＜0．05）。見表2。

3 討論

尿毒癥性心肌病是以急慢性腎功能衰竭為病理基礎(chǔ)，由復(fù)雜機體內(nèi)環(huán)境導(dǎo)致的心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化為主要病理改變的一組綜合征，患者常表現(xiàn)為心悸、胸悶、心前區(qū)不適、頸靜脈怒張、肺水腫等，重者出現(xiàn)充血性心力衰竭，甚至猝死，嚴重威脅著患者的生命健康。有研究表明3期及以上慢性腎臟?。–KD）患者普遍存在尿毒癥心肌病的表現(xiàn)[4]，其中北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科統(tǒng)計過慢性腎病合并心肌病者占40．3%。對于該病的研究，早在1975年P(guān)rosser就提出“尿毒癥毒素所致特異心肌功能障礙即為尿毒癥心肌病”的概念，其后隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，尿毒癥性心肌病的發(fā)病機制、治療及診斷等方面均得到了長足的發(fā)展，但尿毒癥性心肌病發(fā)病機制復(fù)雜多樣，涉及多系統(tǒng)、多器官功能損害，且缺乏特效的治療手段，因此其臨床病死率仍居高不下，故明確尿毒癥性心肌病發(fā)病危險因素，從而延緩其進一步發(fā)展，對減少發(fā)病率、改善患者生存質(zhì)量有重要意義。

表1 尿毒癥性心肌病與無尿毒癥性心肌病組的單因素分析比較Tab.1 Comparison of the analysisof single factor between uremia cardiomyopathy group and none uremia cardiomyopathy group

表2 尿毒癥性心肌病影響因素的多因素分析Tab.2 Impact factors-multivariate analysis of uremia cardiomyopathy

首先本研究結(jié)果顯示在單因素分析中，雖然血肌酐、尿素氮濃度兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但總體水平明顯高于對照組，且在二分類Logistic回歸分析中進一步提示血肌酐水平升高為尿毒癥性心肌病的獨立危險因素，與相關(guān)國內(nèi)外報道[5]基本一致，即以血肌酐及尿素氮為代表的尿毒癥毒素主要通過促進氧化應(yīng)激反應(yīng)、參與內(nèi)皮細胞損傷及促進細胞凋亡等途徑抑制心肌細胞收縮、影響細胞能量代謝，進而產(chǎn)生心血管毒性。國內(nèi)學(xué)者劉春燕等[6]將尿毒癥患者血清中提取的肌酐、尿素配置成不同濃度的溶液，用于培養(yǎng)SD大鼠心肌細胞，發(fā)現(xiàn)尿毒癥血清顯著影響心肌組織的收縮節(jié)律，并通過升高心肌組織內(nèi)cAMP和心肌酶濃度影響細胞的能量代謝，導(dǎo)致心肌細胞受損，且與毒素濃度呈正相關(guān)。另外與蛋白質(zhì)結(jié)合的尿毒癥毒素，如硫酸吲哚酯和對甲酚硫酸鹽可通過ROS、ERK或p38MAPK依賴性途徑刺激血管平滑肌細胞的增殖，進而促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展[7]，綜上所述，尿毒癥毒素的蓄積是導(dǎo)致心肌損害的重要因素，促進了尿毒癥心肌病的發(fā)生和發(fā)展。

尿毒癥毒素除了作用于心血管系統(tǒng)，亦常作用于胃腸道，可引起長期的食欲不振、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)并發(fā)癥，加之尿毒癥患者以促氧化過程為特征的全身性慢性炎癥狀態(tài)的病理基礎(chǔ)，極易導(dǎo)致低蛋白血癥及營養(yǎng)不良，而兩者已經(jīng)被證實是尿毒癥患者死亡的重要危險因素和預(yù)測因子[8]，并且可能是以心血管系統(tǒng)為靶點威脅尿毒癥患者生存，其作用機制一方面通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）活性、提高交感神經(jīng)反應(yīng)性進而加重心肌負荷[9]，另外可通過炎癥反應(yīng)狀態(tài)促進冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)展[10]，因此低蛋白血癥與尿毒癥性心肌病的發(fā)生亦密切相關(guān)，正如本試驗結(jié)果所示，白蛋白、總蛋白在病例及對照組有統(tǒng)計學(xué)意義，其中總蛋白升高是尿毒癥性心肌病的保護性因素。但有學(xué)者提出低蛋白血癥與炎癥反應(yīng)對尿毒癥性心肌病的影響不能截然分清，甚至有些試驗結(jié)果提示了炎性反應(yīng)的貢獻度似乎更大，由于本試驗所收集臨床指標內(nèi)容有限，未包括C反應(yīng)蛋白等相關(guān)炎癥因子，尚不能針對氧化應(yīng)激對尿毒癥性心肌病的發(fā)病影響得出明確結(jié)論，仍有待于大量臨床研究的證明。

鈣磷代謝紊亂是尿毒癥患者的常見并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為低鈣高磷，其發(fā)病過程與小腸鈣吸收減少，同時腎臟1-α羥化酶缺乏導(dǎo)致活性維生素D合成減少相關(guān)，后隨著腎小球濾過率的下降，血磷濃度逐漸升高，并形成磷酸鈣沉積于軟組織導(dǎo)致異位鈣化，使血鈣進一步降低，另一方面可通過刺激甲狀旁腺激素的分泌介導(dǎo)激活成纖維細胞，啟動心肌間質(zhì)的纖維化，引起血壓升高、心肌缺血及心血管鈣化等改變[11]，最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭患者心血管疾病特別是尿毒癥性心肌病的發(fā)生。本組資料顯示，病例組血鈣濃度顯著低于對照組（P＜0．05），血磷整體水平高于對照組，且多因素分析中OR值明顯大于1，說明是高磷血癥的暴露與尿毒癥性心肌病的發(fā)病存在相關(guān)性，但其水平無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮一方面可能與患者磷結(jié)合劑的使用相關(guān)，另一方面可能由樣本量相對不足所致，需進一步擴大樣本量進而深入研究。

另外作為心血管疾病傳統(tǒng)危險因素的低密度脂蛋白、甘油三酯、膽固醇等，對尿毒癥性心肌病發(fā)病過程中的作用在本次試驗統(tǒng)計數(shù)據(jù)方面未能得到統(tǒng)計學(xué)差異。高脂血癥是引起動脈粥樣硬化導(dǎo)致缺血性心臟病的主要因素，而是否以心肌肥厚為主要病理基礎(chǔ)的尿毒癥性心肌病的獨立危險因素，目前相關(guān)大樣本臨床研究結(jié)果相對缺乏，故尚不能完全除外脂代謝異常對尿毒癥性心肌病發(fā)病的影響作用。

本試驗為單中心小樣本研究，納入臨床指標內(nèi)容有限，且回顧性研究中遺漏的信息無法彌補，均可導(dǎo)致分析誤差發(fā)生，盡管如此，結(jié)合既往大量臨床研究，毒素蓄積、低蛋白血癥、鈣磷代謝紊亂等危險因素仍提示尿毒癥性心肌病高風險。因此明確并積極防治UCM的危險因素，對延緩尿毒癥性心肌病的發(fā)生發(fā)展，最終提高患者生存質(zhì)量、減少病死率有重要意義。

參考文獻：

[1]Semple D，Smith K，Bhandari S，et al．Uremic cardiomyopathy and insulin resistance:a critical role for akt[J]．JAm Soc Nephrol，2011，22(2):207-215．

[2] 肖 芳，楊新萍，宋蘇云，等．彩色多普勒超聲心動圖在尿毒癥心肌病診斷中的應(yīng)用[J]．醫(yī)學(xué)臨床研究，2007，24(11):1967-1968．

[3] 李愛莉，柯元南，曾玉杰，等．尿毒癥維持性血液透析患者左心室構(gòu)型和功能的超聲心動圖研究[J]．中華心血管病雜志，2009，37(10):913-916．

[4] Peterson GE，De Backer T，Contreras G，et al．Relationship of left ventricular hypertrophy and diastolic function with cardiovascular and renal outcomes in African Americans with hypertensive chronic kidney disease[J]．Hypertension，2013，62(3):518-525．

[5] 楊 可，趙景宏．尿毒癥心肌病的研究進展[J]．局解手術(shù)學(xué)雜志，2013，22(6):656-658，662．

[6] 劉春艷，賈長緒．尿毒癥血清對大鼠心肌損害的研究[J]．中華腎臟病雜志，1999，15(2):49-50．

[7] Shunsuke I，Masayuki Y．Protein-bound uremic toxins:new culprits of cardiovascular events in chronic kidney disease patients[J]．Toxins(Basel)，2014，6(2):665–678．

[8]劉淑娟．尿毒癥心肌病回顧性分析及毒乃清防治尿毒癥心肌病大鼠實驗研究[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2005．

[9]Fernanda C．Silva，Rodrigo C．de Menezes，Deoclécio A．Chianca，Jr，et al．The implication of protein malnutrition on cardiovascular control systemsin rats[J]．Front Physiol，2015(6):246．

[10]杜春荔，楊秉潛．尿毒癥微炎癥狀態(tài)與營養(yǎng)不良心血管并發(fā)癥的影響因素分析[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(20):2618-2620．

[11]麻鵬磊，王 祥，李 冰，等．尿毒癥心肌病的研究及臨床治療進展[J]．中國老年學(xué)雜志，2016，36(9):2294-2297．