余鳳瑋，袁　野

(重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶　401120)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：yufengwei926@sina.com

我國是全球乙型病毒性肝炎高發(fā)的國家之一，最近的全國乙型病毒性肝炎流行病學調查結果表明，我國1～59歲一般人群的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)表面抗原攜帶率為7.18%，據此推算，我國有慢性HBV感染者約9 300萬人[1]。育齡期婦女及妊娠期婦女在慢性乙型肝炎患者中占有相當大的比例。妊娠期患者隨著HBV的活躍復制，肝臟各項功能都有損傷的可能，隨著疾病的進展可能會影響患者及胎兒生命。同時，由于特殊的生理狀態(tài)，藥物可能會對胎兒發(fā)育造成風險。因此，治療方案的選擇及用藥安全是患者、醫(yī)務人員及臨床藥師重點關注的問題。現探討1例妊娠合并乙型病毒性肝炎肝損傷患者用藥的合理性、循證依據及藥學監(jiān)護要點，在該類特殊患者的治療方面為臨床醫(yī)師、臨床藥師提供部分經驗，以期幫助臨床合理用藥。

1　病例資料

某26歲女性患者，妊娠周期28+3周，因“尿黃1周加重伴頭暈、嘔吐3 d，皮膚黃染1 d”入院。患者自覺近1周尿黃明顯，皮膚黃染，無明顯誘因出現頭暈，進食后嘔吐，嘔吐物為食物及胃內容物，無腹痛腹脹、發(fā)熱寒戰(zhàn)等不適。于外院檢查提示門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和總膽紅素(TBIL)水平異常升高。以“妊娠伴肝損傷”于2016年11月29日收入重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院。入院體格檢查：皮膚黏膜中度黃染，鞏膜輕度黃染，無皮膚瘙癢，其余無特殊。入院當日完善相關檢查，提示HBV表面抗原、HBV E抗原和HBV核心抗體水平顯著升高；HBV DNA高精度定量提示105copies/ml；ALT、AST均>10倍正常值上限，TBIL>4倍正常值上限，總膽汁酸(TBA)水平高；HBV耐藥突變位點提示無耐藥；腹部超聲未見明細異常。初步診斷：(1)慢性乙型肝炎(HBV E抗原陽性)，重度；(2)妊娠28+3周，孕2產0，待產。

2　主要治療經過

該患者實驗室檢查提示“乙肝大三陽”，HBV DNA高精度定量提示105copies/ml、HBV DNA復制活躍，傳染性較強。ALT、AST均>10倍正常值上限，伴TBIL、TBA升高，同時出現頭暈、嘔吐、尿黃及皮膚黃染等臨床癥狀，患者慢性乙型肝炎的診斷明確，目前伴肝損傷、氨基轉移酶及膽紅素水平升高，輕度黃疸，膽汁淤積，凝血功能暫無明顯異常?；颊呷焉?8+3周，與患者及家屬溝通目前疾病嚴重程度及風險、病情進一步進展的不確定性，若進一步發(fā)展為重癥肝炎，可能危及母子性命。同時告知患者及家屬用藥對胎兒影響的不確性，疾病的進展及藥物的使用可能會導到流產、畸胎等?；颊呒凹覍俦硎驹敢夥e極配合治療?；颊呷朐汉笫褂玫闹饕委熕幬镆姳?；患者臨床指標監(jiān)測情況見表2。

表1　患者入院后使用的主要治療藥物Tab 1　Major drugs used for patients after admission

表2　患者臨床指標監(jiān)測情況Tab 2　Monitoring of clinical indicators

3　藥學監(jiān)護

3.1　抗病毒藥的選擇

該患者屬于慢性乙型肝炎急性發(fā)作，根據2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，其有抗病毒治療的適應證。該患者HBV復制活躍，并具有較強的傳染性。妊娠期婦女高HBV DNA載量是發(fā)生母嬰傳播的主要危險因素，母親在妊娠中后期應用抗病毒藥，可使其產前血清HBV DNA水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率[2]。該患者入院后的前3 d單純采取保肝、退黃等對癥支持治療，療效不顯著，且肝損傷有進一步進展可能，影響患者及胎兒的生命安全。為防止疾病進一步發(fā)展，需進行病因治療，該患者為特殊時期，藥物可能會對胎兒發(fā)育造成風險，需權衡利弊選擇適宜的抗病毒藥。

目前，國內外各大指南推薦的抗HBV治療方案有2種，即干擾素α(interferon alpha，IFN-α)與核苷(酸)類似物?？共《局委熜杈C合評估患者情況，制訂個體化方案。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮聚乙二醇干擾素治療，美國肝病研究學會和亞太肝臟研究學會相關指南推薦聚乙二醇干擾素α-2 a為優(yōu)先選擇的藥物之一[3-4]。但目前該患者處于妊娠期，妊娠期是IFN-α治療的絕對禁忌證，故該患者最佳抗病毒方案為核苷(酸)類似物治療。目前，國內外指南推薦的核苷(酸)類似物有5種，分別為恩替卡韋、替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯和拉米夫定。對于初治慢性乙型肝炎患者，應用核苷(酸)類似物治療時，應首選強效、有高耐藥基因屏障的藥物。2012年，歐洲肝病學會發(fā)布的《慢性乙型肝炎病毒感染管理臨床應用指南》[5]推薦，恩替卡韋和替諾福韋酯是強抗病毒和有高耐藥屏障的藥物，可用于一線單藥治療。其他3種藥物只有在無合適的強抗病毒和有高耐藥屏障藥物的情況下應用。國外一項非頭對頭研究了初治慢性乙型肝炎患者對核苷(酸)類似物治療的累計耐藥發(fā)生率，結果顯示，替諾福韋酯5年內的耐藥率為零，其次為恩替卡韋[6]。該患者為特殊人群，使用藥物需格外謹慎，需權衡利弊，選擇對胎兒相對安全的藥物。根據美國食品藥品監(jiān)督管理局對核苷(酸)類似物的妊娠分級，阿德福韋和恩替卡韋對胎兒發(fā)育有不良影響或致畸作用，妊娠前6個月和妊娠期間忌用；替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類，妊娠中晚期使用對胎兒無明顯影響；拉米夫定屬于妊娠用藥C類，但妊娠早、中、晚期用于預防人類免疫缺陷病毒-1母嬰傳播時，不增加新生兒出生缺陷發(fā)生概率[7]。對于該特殊患者的抗病毒藥選擇，綜合考慮核苷(酸)類似物耐藥情況及妊娠分級，結合其妊娠周期，臨床藥師推薦替諾福韋酯。替諾福韋酯有高耐藥基因屏障且妊娠分級為B級，于2014年已在我國上市，目前具有可獲得性，用于該患者較為適宜。臨床醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，并與患者及家屬溝通，告知所用藥物的各種風險后，使用替諾福韋酯抗病毒治療。臨床藥師囑患者不要隨意停用抗病毒藥，停藥后可出現反跳情況。

3.2　保肝藥的選擇

為防止疾病進一步發(fā)展，對該患者進行抗病毒治療的同時采取保肝退黃等對癥支持治療?；颊呷焉?8+3周，對于保肝退黃藥的使用需格外謹慎，需權衡利弊，盡量選擇美國食品藥品監(jiān)督管理局妊娠分級為B級的藥物。

該患者氨基轉移酶、膽紅素及TBA水平較高，復查TBA為163.2 μmol/L↑，臨床藥師建議增加改善膽汁淤積的藥物。根據《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015)》[8]及2015年的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[9]，空腹血清TBA≥10 μmol/L，可診斷為妊娠期肝內膽汁淤積癥，其中血清TBA≥10～40 μmol/L為輕度，血清TBA≥40 μmol/L為重度。根據該患者TBA水平，考慮為重度妊娠期肝內膽汁淤積癥，其藥物治療盡可能遵循安全、有效、經濟和簡便原則。2015年的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[9]及2009年歐洲肝病學會《臨床實踐指南：膽汁淤積性肝病的治療》[10]推薦熊去氧膽酸作為妊娠期肝內膽汁淤積癥的一線治療藥物。熊去氧膽酸可促進內源性膽汁酸的分泌，減少重吸收，同時拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜，并具有免疫調節(jié)作用。熊去氧膽酸在緩解皮膚瘙癢、降低血清學指標、延長妊娠周期和改善母子預后方面具有優(yōu)勢。其妊娠用藥等級為B級，動物實驗結果顯示，妊娠早期使用熊去氧膽酸會有胚胎毒性。有動物實驗證明，熊去氧膽酸在羊水和臍血中的蓄積量很低，對胚胎和出生的幼仔無直接損害，也未發(fā)現其對人類胎兒的毒副作用和造成圍產兒遠期不良影響的報道，妊娠中晚期使用安全性良好。因目前還缺乏熊去氧膽酸膠囊在人類妊娠期前3個月的試驗數據，故不能在妊娠期前3個月服用。該患者妊娠周期28+3周，處于妊娠中期，權衡利弊，選擇使用熊去氧膽酸改善肝內膽汁淤積。熊去氧膽酸應按體質量給藥，相關指南建議按照15 mg/(kg·d)的劑量分3～次口服，常規(guī)劑量療效不佳，且未出現明顯不良反應時，可加大劑量為1日1.5～2.0 g。該患者體質量60 kg，日劑量計算值為900～1 200 mg。熊去氧膽酸膠囊規(guī)格為250 mg/粒，根據計算值設計臨床實際給藥的日劑量為1 000 mg，1次500 mg，1日2次。針對該特殊患者，臨床藥師建議可將給藥方案更改為早250 mg、中250 mg、晚500 mg，分次給藥，以減少胃腸道不良反應。臨床醫(yī)師采納了建議。

2015年的《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南》[9]建議將腺苷蛋氨酸作為妊娠期肝內膽汁淤積癥臨床二線用藥或聯合治療(證據等級為ⅣC級)。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，作為甲基供體和生理性硫基化合物的前體參與體內重要的生化反應；在肝內，通過使質膜磷脂甲基化而調節(jié)肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化產物的合成，有助于防止肝內膽汁郁積；可以改善某些妊娠結局，如降低剖宮產率、延長妊娠周期等，停藥后存在反跳現象。尚未發(fā)現腺苷蛋氨酸存在對胎兒的毒副作用和對新生兒遠期的不良影響。腺苷蛋氨酸被推薦用于整個妊娠期及哺乳期。該患者膽汁酸水平進行性加重，入院后當日，TBA 163.2 μmol/L，考慮為重癥妊娠期肝內膽汁淤積癥，使用注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸聯合降膽酸治療，改善肝內膽汁淤積。經過19 d的聯合降膽酸治療，其TBA水平明顯下降。

該患者ALT、AST均>10倍正常值上限，提示肝損傷嚴重。多烯磷脂酰膽堿在化學結構上與重要的內源性磷脂一致，安全性高。其主要進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，并可分泌入膽汁，通過直接影響膜結構，增加膜的完整性、穩(wěn)定性和流動性，使受損的肝功能和酶活性恢復正常，促進肝組織再生，同時將中性脂肪和膽固醇轉化為容易代謝的形式，具有穩(wěn)定膽汁的作用?！陡闻K炎癥及其防治專家共識》[11]推薦細胞膜保護劑作為保肝修復藥物。該患者入院第1、2日使用多烯磷脂酰膽堿注射液進行保肝治療。臨床藥師提出，多烯磷脂酰膽堿注射液中由于制劑工藝原因含有微量苯甲醇，其可通過胎盤屏障，故妊娠期婦女應慎用該藥。臨床醫(yī)師采納了建議，權衡利弊后停用該藥，換用固體劑型多烯磷脂酰膽堿膠囊，避免微量苯甲醇對胎兒健康的潛在威脅。

3.3　療效的監(jiān)護

抗病毒藥的使用過程中，應嚴密監(jiān)控HBV復制及肝功能恢復情況，關注尿黃、皮膚黃染、頭暈及嘔吐等臨床癥狀緩解情況；監(jiān)測HBV DNA、AST、ALT、TBIL、TBA、凝血功能及甲胎蛋白等臨床指標；告知患者持續(xù)抗病毒治療的必要性，不可盲目停藥，防止病毒反跳導致肝損傷加?。桓嬷颊呙咳兆孕斜O(jiān)測胎動情況，定期至產科門診檢查胎兒發(fā)育情況。由表2可見，治療期間，患者凝血功能未出現異常，一般情況較前好轉，AST、ALT水平基本降至正常，TBIL、TBA較前明顯好轉。同意患者出院，囑院外繼續(xù)口服多烯磷脂酰膽堿膠囊、熊去氧膽酸膠囊鞏固治療。出院后門診隨訪監(jiān)測肝功能恢復情況，每周復查肝功能，1個月后復查HBV DNA水平。結果顯示，患者氨基轉移酶、膽紅素及膽汁酸水平恢復正常，HBV復制得到控制?；颊咧廉a科門診檢查結果顯示，胎兒發(fā)育及胎動未見異常。

3.4　藥品不良反應的監(jiān)護

該患者處于妊娠期，為保證母體和胎兒安全，已選擇了安全性相對性較高的藥物，但仍需密切關注藥品不良反應，同時監(jiān)測胎兒的狀況。臨床藥師配合醫(yī)師、護士對藥品不良反應進行密切關注。替諾福韋最常見的不良反應為輕至中度的胃腸道事件和頭暈，對用藥進行密切監(jiān)護，該患者未發(fā)生腹瀉、頭暈等反應。替諾福韋主要通過腎臟清除，有潛在的腎毒性[12]。因此，在監(jiān)測患者肝功能的同時監(jiān)測其腎功能，未發(fā)現異常。熊去氧膽酸可能引起稀便或腹瀉[13]，故告知患者該藥的胃腸道反應通常在繼續(xù)治療后消失，同時按治療方案分次給藥，患者未出現惡心嘔吐、上腹不適、稀便或腹瀉。對臨床護士進行宣教，密切關注藥物配伍問題：多烯磷脂酰膽堿注射液不可與其他任何注射液混合注射[14]，嚴禁用電解質溶液如0.9%氯化鈉溶液、林格液等稀釋；配置靜脈輸液，只能用不含電解質的葡萄糖溶液稀釋(如5%、10%葡萄糖溶液)，于2～8 ℃存貯；輸注前后應使用葡萄糖溶液沖管，防止與電解質溶液反應及不良反應的發(fā)生。注射用丁二磺酸腺甘蛋氨酸需使用附藥的專用溶劑進行單獨配制，靜脈注射速度必須非常緩慢[15]。

綜上所述，該患者為妊娠期特殊患者，為保證母子安全，用藥需格外謹慎。臨床藥師為藥學專業(yè)技術人員，作為治療小組成員，利用專業(yè)知識，在治療過程中協助醫(yī)師制訂用藥方案，同時做好療效監(jiān)護、不良反應監(jiān)護工作，降低了用藥風險，保證了特殊患者用藥安全、有效。

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