宦　娣，葉根深，王　蕾，楊　陽(yáng)，劉蘭俠

(蚌埠市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽 蚌埠　233000)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：huandi930@163.com

抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)為藥物性腹瀉的一種，是指應(yīng)用抗菌藥物后發(fā)生的、無(wú)法用其他原因解釋的腹瀉[1]。抗菌藥物的廣泛應(yīng)用和新型艱難梭菌(clostridiumdifficile，CD)菌株的出現(xiàn)，使AAD的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。目前尚無(wú)統(tǒng)一的AAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果在近期或正在接受抗菌藥物治療及治療后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生的腹瀉，1日≥3次，連續(xù)2 d以上，均應(yīng)考慮AAD的可能[1]。現(xiàn)對(duì)臨床藥師參與1例疑似AAD患者治療的藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行回顧性分析，探討AAD的發(fā)生原因和處理方法。

1　病例資料

某91歲女性患者，因“反復(fù)咳嗽咳痰氣喘30余年，加重6 d”于2017年2月16日入住蚌埠市第一人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)。入院時(shí)聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕性啰音，痰鳴音明顯。入院診斷：(1)慢性阻塞性肺疾?。?2)呼吸衰竭；(3)肺源性心臟??；(4)冠心病；(5)心功能Ⅳ級(jí)；(6)高血壓??；(7)糖尿??；(8)腦梗死；(9)慢性腎炎；(10)慢性膽囊炎。病程中患者無(wú)頭痛頭暈、意識(shí)障礙、腰痛尿少及尿急尿頻尿痛，食納睡眠欠佳，大小便正常，體質(zhì)量無(wú)明顯減輕。入院當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.89×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比87.5%↑，超敏C反應(yīng)蛋白>190 mg/L↑，血漿纖維蛋白原8.90 g/L↑，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物11.00 μg/ml↑，血漿D-二聚體3.40 mg/L↑，尿素15.36 mmol/L↑，肌酐199.7 μmol/L↑，尿酸705 μmol/L↑，氯離子濃度97.0 mmol/L↓，總鈣離子濃度1.95 mmol/L↓。予以注射用比阿培南抗感染，注射用鹽酸氨溴索化痰，注射用環(huán)磷酰胺葡胺強(qiáng)心，注射用丹參多酚酸鹽活血化瘀，注射用托拉塞米+螺內(nèi)酯利尿，依諾肝素鈉注射液抗凝，注射用泮托拉唑鈉護(hù)胃，秋水仙堿片抗痛風(fēng)及注射用丙氨谷氨酰胺營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

2月17日，患者體溫37.8 ℃；生化檢查結(jié)果顯示，直接膽紅素7.5 μmol/L↑，總蛋白63.3 g/L↓，白蛋白28.2 g/L↓，三酰甘油2.31 mmol/L↑，高密度脂蛋白膽固醇0.60 mmol/L↓，動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)4.7↑；尿常規(guī)檢查結(jié)果顯示，隱血(++)。加用尿毒清顆粒(無(wú)糖)(10 g，1日3次)治療慢性腎衰竭。2月18日，患者體溫37.3 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.62×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比85.7%↑，超敏C反應(yīng)蛋白19.0 mg/L↑，左下肢出現(xiàn)紅腫疼痛伴皮溫升高，考慮左下肢丹毒，給予硫酸鎂外敷。2月19日，患者體溫37.0 ℃，出現(xiàn)腹瀉，為稀水樣便，1日5～6次。不能排除藥物相關(guān)性腹瀉及合并二重感染可能，當(dāng)日停用注射用比阿培南、秋水仙堿片，改用奧硝唑氯化鈉注射液聯(lián)合注射用拉氧頭孢抗感染治療，并加用雙八面體蒙脫石散口服止瀉、人血白蛋白靜脈滴注。2月20日，生化檢查結(jié)果顯示，血糖13.70 mmol/L↑，尿素14.94 mmol/L↑，肌酐181.0 μmol/L↑，尿酸589 μmol/L↑，氯離子濃度97.4 mmol/L↓；糞培養(yǎng)結(jié)果顯示，無(wú)沙門(mén)菌、志賀菌生長(zhǎng)；尿培養(yǎng)結(jié)果顯示，屎腸球菌。患者腹瀉癥狀未明顯改善，加用鹽酸洛哌丁酸膠囊(2 mg，口服，1日3次)止瀉治療、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液補(bǔ)液。2月21日，加用布拉氏酵母菌散(0.25 g，口服，1日2次)止瀉治療。2月22日，患者仍腹瀉，為稀水樣便，1日3～4次，伴惡心嘔吐，繼續(xù)使用雙八面體蒙脫石散、鹽酸洛哌丁酸膠囊及布拉氏酵母菌散止瀉治療。2月24日，停用奧硝唑氯化鈉注射液和注射用拉氧頭孢，改用注射用鹽酸頭孢吡肟抗感染治療，患者大便恢復(fù)正常，遂停用雙八面體蒙脫石散、鹽酸洛哌丁酸膠囊及布拉氏酵母菌散。

2　藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1　AAD發(fā)生原因分析

2.1.1抗菌藥物使用情況：患者入院后，慢性阻塞性肺疾病的診斷明確。依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(草案)(2014修訂版)》[2]，患者體溫37.8 ℃；血常規(guī)檢查結(jié)果(2月16日)顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.89×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比87.5%↑，超敏C反應(yīng)蛋白>190 mg/L↑，有使用抗菌藥物的指征。整個(gè)治療過(guò)程中共使用4種抗菌藥物，共16 d，見(jiàn)表1。2月19日，患者出現(xiàn)腹瀉，為稀水樣便，1日5～6次；2月20日，糞培養(yǎng)結(jié)果顯示，無(wú)沙門(mén)菌、志賀菌生長(zhǎng)?？紤]主要為藥物相關(guān)性腹瀉。注射用比阿培南為廣譜抗菌藥物，有文獻(xiàn)報(bào)道，廣譜抗菌藥物可破壞腸道正常菌群，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)引起腹瀉，其致腹瀉的發(fā)生率高[3-4]。

表1　患者抗菌藥物使用情況Tab 1　Application of antibiotics

2.1.2同期使用的其他藥物導(dǎo)致腹瀉的可能性：該患者為老年患者，合并較多基礎(chǔ)疾病，住院期間使用多種藥物。臨床藥師查閱資料發(fā)現(xiàn)，除抗菌藥物外，患者使用的其他可能引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的藥物包括注射用泮托拉唑鈉、尿毒清顆粒(無(wú)糖)及秋水仙堿片，見(jiàn)表2。注射用泮托拉唑鈉為質(zhì)子泵抑制劑，可抑制胃酸分泌，升高胃內(nèi)pH，而失去胃酸屏障可導(dǎo)致致病菌定植及腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)，從而發(fā)生感染性腹瀉[5]?；颊呤褂们锼蓧A片治療痛風(fēng)，秋水仙堿片有中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為口渴、喉嚨有燒灼感，發(fā)熱，嘔吐及腹瀉等。尿毒清顆粒的說(shuō)明書(shū)標(biāo)明，“服用尿毒清顆粒后大便可呈水樣”。

表2　患者使用的其他可能引起消化道不良反應(yīng)的藥物Tab 2　Other drugs which may induce adverse reactions in digestive system

2.1.3患者自身疾病因素：研究結(jié)果表明，腸道菌群失衡普遍存在于慢性腎炎患者中，原因包括優(yōu)勢(shì)菌群生長(zhǎng)受抑制、菌群生長(zhǎng)環(huán)境差及菌群結(jié)構(gòu)改變等[6]。該患者有慢性腎炎，故易發(fā)生腹瀉。但藥師認(rèn)為患者入院時(shí)未有腹瀉相關(guān)主訴，此處仍考慮為藥物相關(guān)性腹瀉，排除自身疾病因素所致。

2.2　考慮為CD相關(guān)性腹瀉的依據(jù)

CD是引起AAD的常見(jiàn)致病菌，約25%～33%的AAD由CD引起，故AAD也稱(chēng)為CD相關(guān)性腹瀉(CD associated diarrhea，CDAD)[7]。由于我院微生物室檢驗(yàn)條件有限，還未引進(jìn)相應(yīng)的檢測(cè)設(shè)備，同時(shí)CD對(duì)儲(chǔ)存條件要求苛刻，若將標(biāo)本送至他院檢測(cè)，可因保存不當(dāng)降低CD檢出率。該患者入院第4日發(fā)生腹瀉，為稀水樣便，考慮為藥物相關(guān)性腹瀉；有慢性腎炎，腸道菌群結(jié)構(gòu)易改變，使用的廣譜抗菌藥物注射用比阿培南可破壞腸道正常菌群，造成腸道菌群失調(diào)而引起腹瀉。因此，該患者高度懷疑為CDAD。

2.3　CDAD的治療

2.3.1停用可疑藥物，針對(duì)性抗菌治療：美國(guó)胃腸病學(xué)院于2013年發(fā)表的《艱難梭菌感染的診斷治療及預(yù)防指南》[8]指出，對(duì)于高度懷疑為CDAD的患者，可經(jīng)驗(yàn)性治療，無(wú)需實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。應(yīng)立即停用原有抗菌藥物或換用其他不易導(dǎo)致CDAD的藥物，同時(shí)應(yīng)用甲硝唑或萬(wàn)古霉素治療[9]。該患者疑為輕癥CDAD，根據(jù)《2017年中國(guó)成人艱難梭菌感染診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[10]，治療CDAD的首要原則是盡可能停用正在使用的抗菌藥物；其次，口服有效治療藥物；輕中度感染可給予口服甲硝唑(500 mg，1日3次)或萬(wàn)古霉素(125 mg，1日4次)，口服治療不可行的，使用甲硝唑(500 mg，靜脈注射，1日3次)。對(duì)于其他可能引起腹瀉的藥物，臨床藥師建議根據(jù)患者的疾病選擇性停用。秋水仙堿片治療急性疼痛的療程為疼痛緩解或出現(xiàn)腹瀉嘔吐癥狀停藥，故停用秋水仙堿片?；颊吣I功能檢查結(jié)果(2月18日)顯示，尿素14.94 mmol/L，肌酐181.0 μmol/L，較前(2月16日，尿素15.36 mmol/L，肌酐199.7 μmol/L)略有下降，故臨床藥師建議暫不停用尿毒清顆粒(無(wú)糖)，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的腎功能。根據(jù)《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療》(中國(guó)普通外科專(zhuān)家共識(shí)，2015版)[11]應(yīng)激性黏膜病變致消化道出血的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)，該患者年齡>60歲，腎功能不全，凝血障礙，合并內(nèi)科疾病，評(píng)分為12分，屬于高危人群，臨床藥師建議繼續(xù)使用泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性黏膜病變。

2.3.2臨床藥師對(duì)CDAD治療方案的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：依據(jù)美國(guó)胃腸病學(xué)院相關(guān)指南，該患者懷疑為CDAD后，臨床藥師考慮患者食納差，口服甲硝唑可能影響藥物吸收，且甲硝唑?qū)ξ葛つび幸欢ǖ拇碳ば?，我院暫無(wú)甲硝唑注射劑型，故建議使用奧硝唑氯化鈉注射液靜脈滴注。醫(yī)師停用注射用比阿培南，改用注射用拉氧頭孢和奧硝唑氯化鈉注射液抗感染治療。同時(shí)，加用雙八面體蒙脫石散止瀉、人血白蛋白提高免疫功能治療。然而，注射用拉氧頭孢和奧硝唑氯化鈉注射液都有引起腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。注射用拉氧頭孢與利尿劑同時(shí)使用有增加腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，因其結(jié)構(gòu)特異性可影響腸道中維生素K的吸收而引起凝血功能異常。該患者有銅綠假單胞菌感染風(fēng)險(xiǎn)，暫不能排除耐藥革蘭陰性桿菌感染，結(jié)合尿培養(yǎng)結(jié)果為屎腸球菌，且腎功能不全、凝血異常，臨床藥師建議更換抗感染方案為注射用頭孢吡肟，臨床醫(yī)師未予采納。使用注射用拉氧頭孢+奧硝唑氯化鈉注射液治療3 d后，患者腹瀉癥狀未明顯改善。2月24日，臨床醫(yī)師采納藥師建議，更換抗菌藥物為注射用頭孢吡肟，后患者腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)。研究結(jié)果顯示，無(wú)論在抗菌藥物治療初期還是中期給予微生態(tài)制劑，均能顯著減少AAD發(fā)生概率，縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間和腹瀉次數(shù)[12]。布拉氏酵母菌用于進(jìn)行抗菌藥物治療的成人患者有效[13-14]，其機(jī)制包括：(1)調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)及抗微生物活性，重建腸道內(nèi)正常菌群，恢復(fù)其天然屏障功能；(2)抑制病原菌生長(zhǎng)；(3)調(diào)節(jié)腸道消化酶等[15]。參考微生態(tài)制劑防治成人AAD的推薦劑量(見(jiàn)表3)[13]可見(jiàn)，該患者布拉氏酵母散用量(0.25 g，1日3次)偏小。

表3　防治成人AAD的微生態(tài)制劑及推薦劑量Tab 3　Microecologics and its recommended dosage that prevents adult AAD

綜上所述，腹瀉是大多數(shù)抗菌藥物的不良反應(yīng)，AAD發(fā)生率高。本案例中，患者為老年患者，患有慢性阻塞性肺疾病多年，有基礎(chǔ)疾病，并伴肺部感染、慢性腎炎等，使用注射用比阿培南后發(fā)生腹瀉，停藥后腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)，考慮為AAD的；當(dāng)然，也不排除聯(lián)合用藥導(dǎo)致的腹瀉。作為專(zhuān)科臨床藥師，應(yīng)掌握本病區(qū)常用藥物的不良反應(yīng)，結(jié)合患者病情和用藥情況，及時(shí)向臨床醫(yī)師提供用藥建議，為患者的安全用藥保駕護(hù)航。

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