孫國平，王海飛

(南京市高淳人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京　211300)

*主管藥師。研究方向：藥事管理和臨床藥學(xué)研究。E-mail：sgp484320@163.com

#通信作者：主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：rebirth_haifeisi@163.com

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格藥品在正常用法與用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)，對(duì)ADR進(jìn)行監(jiān)測可以了解其發(fā)生特點(diǎn)，以避免或減少其發(fā)生[1-2]。南京市高淳人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)自2005年起開展ADR監(jiān)測工作，已建立院內(nèi)ADR上報(bào)系統(tǒng)，將其作為合理用藥的重要工作內(nèi)容之一[3]?，F(xiàn)對(duì)我院近年來上報(bào)的ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1　資料與方法

收集2016—2017年我院上報(bào)國家藥品ADR監(jiān)測系統(tǒng)的ADR報(bào)告668例，采用Excel軟件對(duì)發(fā)生ADR患者的年齡和性別、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR涉及的藥物類別和給藥途徑及引發(fā)ADR的抗菌藥物類別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；統(tǒng)計(jì)同期出院總病例數(shù)及性別分布，計(jì)算不同年齡段、不同性別患者的ADR發(fā)生率，不同年齡段或不同性別患者ADR發(fā)生率=ADR病例數(shù)/同期出院總病例數(shù)，進(jìn)行Pearsonχ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；統(tǒng)計(jì)不同抗菌藥物的用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)，不同類別抗菌藥物致ADR發(fā)生率=引發(fā)ADR病例數(shù)/該類抗菌藥物DDDs。

2　結(jié)果

2.1　ADR級(jí)別分布

668例ADR中，新的ADR 56例(占8.38%)，嚴(yán)重的ADR 29例(占4.34%)；考慮為聯(lián)合用藥引起的ADR有37例(占5.54%)。

2.2　不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布

668例發(fā)生ADR的患者中，男性336例，女性332例。同期出院總病例數(shù)為85 327例，計(jì)算得出男性患者ADR發(fā)生率為0.87%，明顯高于女性患者的0.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.801，P<0.05)；≥65歲患者254例，其ADR發(fā)生率為0.99%，明顯高于其他組，差異有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=20.138，P<0.01)；15～<45歲女性患者85例，其ADR發(fā)生率為0.43%，明顯低于同年齡段男性患者(χ2=14.225，P<0.01)，也明顯低于其他年齡段女性患者(χ2=37.143，P<0.01)，差異均有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1　不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1　Distribution of gender and age in ADR cases

2.3　發(fā)生ADR的給藥途徑分布

668例ADR中，靜脈滴注給藥發(fā)生的ADR最多，其次為口服給藥，見表2。

表2　發(fā)生ADR的給藥途徑分布Tab 2　Distribution of ADR-inducing route of administration

2.4　ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

668例ADR累及器官和(或)系統(tǒng)合計(jì)728例次，主要為皮膚及其附件，其次為消化系統(tǒng)和全身性，見表3。

表3　ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3　ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestation

注：部分ADR累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，故合計(jì)例次數(shù)>688

Note：some ADR may involve multiple organs and (or) systems, so the total number of cases>688

2.5　發(fā)生ADR的藥物種類分布

668例ADR共涉及14類藥物，主要為抗微生物藥(其中抗菌藥物致ADR 286例)，其次為中成藥，見表4。

2.6　發(fā)生ADR的抗菌藥物種類分布及其發(fā)生率

286例抗菌藥物致ADR中，氟喹諾酮類引發(fā)ADR病例數(shù)最多，其次為頭孢菌素類；碳青霉烯類的ADR發(fā)生率最高，其次為氟喹諾酮類，見表5。

3　討論

本調(diào)查結(jié)果顯示，男性患者ADR發(fā)生率高于女性，與Shepherd等報(bào)道的男性較女性更易發(fā)生ADR一致[4]?？紤]與男性工作生活壓力大，酗酒、吸煙等不良習(xí)慣較女性多有關(guān)。目前，我國ADR報(bào)告分析在男性與女性ADR病例數(shù)方面存在差異，有文獻(xiàn)報(bào)道，女性由于存在月經(jīng)生理周期，感官較男性敏感，其發(fā)生ADR的病例數(shù)較男性多[1-2，5]。本調(diào)查中，發(fā)生ADR患者中，男女之比為1 ∶0.96，男性患者略多于女性患者。另外，老年人由于肝腎功能減退，藥物代謝、消除減慢，容易發(fā)生藥物及其代謝產(chǎn)物蓄積，從而導(dǎo)致其ADR發(fā)生率較高。本調(diào)查中，≥65歲患者ADR發(fā)生率高于其他年齡段。而15～<45歲女性患者ADR發(fā)生率顯著低于同年齡段男性患者和不同年齡段女性患者，考慮其主要原因?yàn)樵撃挲g段妊娠及圍產(chǎn)期婦女較多，產(chǎn)前住院觀察不用藥或用藥較少，產(chǎn)后用藥也較少，故其ADR發(fā)生率較低。

表4　發(fā)生ADR的藥物種類分布Tab 4　Distribution of ADR-inducing drug categories

表5　發(fā)生ADR的抗菌藥物種類分布及其發(fā)生率Tab 5　Distribution of ADR-inducing antibiotics and its incidence

由表3可見，ADR主要為皮膚及其附件損害、消化系統(tǒng)損害及全身性反應(yīng)。(1)皮膚及其附件損害主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，其臨床觀察較為直觀，故上報(bào)較多。另有4例嚴(yán)重皮疹，分別為卡馬西平片致多形紅斑藥疹、剝脫性皮炎、大皰性表皮松解壞死型藥疹各1例及別嘌醇致嚴(yán)重皮疹1例。這2種藥物多長期使用，藥師在發(fā)藥交代時(shí)應(yīng)提醒患者發(fā)生皮疹時(shí)及時(shí)就診。(2)消化系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為惡心嘔吐。應(yīng)引起注意的是，1例有乙型病毒性肝炎病史患者使用潑尼松片20 mg/d及硫唑嘌呤片、潑尼松片10 mg/d及以上劑量持續(xù)4周，上述藥品為高風(fēng)險(xiǎn)免疫抑制劑，引起乙型肝炎病毒再激活的可能性>10%，應(yīng)預(yù)防性給予核苷(酸)類似物[6]，而該患者未預(yù)防性使用抗乙型肝炎病毒藥，發(fā)生乙型肝炎病毒再激活致肝衰竭死亡。(3)全身性反應(yīng)中，嚴(yán)重的ADR多為過敏性休克。應(yīng)引起注意的是，1例為奧氮平引發(fā)的惡性綜合征，該患者在初期出現(xiàn)高熱等癥狀，誤為肺部感染，提示臨床需對(duì)使用抗精神病藥的高熱患者加強(qiáng)鑒別[7]。

《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2014年)》指出，按給藥途徑統(tǒng)計(jì)，靜脈注射給藥致ADR病例數(shù)占57.8%。我院靜脈滴注給藥致ADR病例數(shù)占85.78%，與相關(guān)報(bào)告相似[2，8-9]。靜脈給藥后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，沒有口服劑型的肝臟首過效應(yīng)，生物利用度較高，醫(yī)師和患者多認(rèn)為其起效迅速，故在我國的使用率較高[10]。但注射劑中的內(nèi)毒素、不溶性微粒，藥物配置時(shí)的環(huán)境污染，藥物使用時(shí)的侵入性及給藥速度過快等原因均可能導(dǎo)致ADR發(fā)生[9]。

由表4可見，發(fā)生ADR病例數(shù)排序居前3位的藥物分別為抗微生物藥、中成藥和營養(yǎng)及維生素類藥物?？刮⑸锼幹翧DR病例數(shù)最多，考慮與醫(yī)院感染性疾病患者較多導(dǎo)致抗菌藥物使用率較高、使用量較大有關(guān)。抗菌藥物中，氟喹諾酮類抗菌藥物致ADR病例數(shù)最多，其ADR發(fā)生率也較高。氟喹諾酮類抗菌藥物無需皮試，抗菌作用強(qiáng)，臨床較常用，其致ADR的報(bào)道也較多[11-12]。尤其是老年患者，其肌酐清除率降低，腎功能減退，更易發(fā)生相關(guān)ADR，故應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整氟喹諾酮類抗菌藥物的劑量。本調(diào)查中，老年患者用藥多未進(jìn)行劑量調(diào)整，是導(dǎo)致氟喹諾酮類抗菌藥物的ADR發(fā)生率高的原因之一。頭孢菌素類抗菌藥物的ADR發(fā)生率較低，但由于用量大，其致ADR病例數(shù)排序居第2位。頭孢菌素類藥物的ADR多為過敏反應(yīng)，但由于其皮試符合率低，關(guān)于其是否需進(jìn)行皮試國內(nèi)尚無定論?！额^孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗(yàn)專家共識(shí)》建議，藥品說明書規(guī)定需進(jìn)行皮試的必須進(jìn)行皮試，未明確規(guī)定的，則依據(jù)患者過敏史及疾病狀態(tài)等決定[13]。本調(diào)查中，碳青霉烯類抗菌藥物的ADR發(fā)生率最高，其原因可能為碳青霉烯類為特殊使用級(jí)抗菌藥物，使用者均為嚴(yán)重感染患者，機(jī)體狀態(tài)差，且聯(lián)合用藥多，易發(fā)生ADR。

本調(diào)查中，發(fā)生ADR的中成藥劑型均為注射劑。中藥注射劑發(fā)生ADR的原因主要有：其組方和成分較為復(fù)雜，尤其是一些復(fù)方制劑，多含大分子物質(zhì)[14]；不同廠家在提取和生產(chǎn)過程中控制雜質(zhì)的水平不同；加入藥用輔料可能與中藥提取物形成雜質(zhì)[15]；其在儲(chǔ)存過程中易發(fā)生變化，在臨床使用中與輸液配伍可能導(dǎo)致不溶性微粒增加[15]。臨床的不合理應(yīng)用也會(huì)導(dǎo)致ADR的發(fā)生，如中成藥與其他藥物配伍使用、使用藥品說明書規(guī)定之外的溶劑等均可能導(dǎo)致藥物性狀改變，影響其安全使用。此外，多數(shù)中成藥的藥品說明書中ADR項(xiàng)為“尚不明確”，患者和部分醫(yī)師缺乏對(duì)中成藥安全性的認(rèn)知，導(dǎo)致中成藥使用較多或發(fā)生ADR而不懷疑為中成藥所致使ADR進(jìn)一步加重等。為減少中成藥致ADR的發(fā)生，應(yīng)從多方面著手：醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中成藥的管控，如我院注射用復(fù)方甘草酸銨2個(gè)月內(nèi)連續(xù)發(fā)生3例過敏性休克，經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)討論后停用該藥；醫(yī)師開具中成藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循中醫(yī)辨證論治原則；護(hù)師在配置中成藥注射劑型時(shí)應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用等。此外，上級(jí)監(jiān)管部門也應(yīng)督促藥品生產(chǎn)廠家根據(jù)中成藥的ADR上報(bào)情況修改藥品說明書。

綜上所述，ADR的發(fā)生與多種因素有關(guān)，無法準(zhǔn)確預(yù)測。臨床應(yīng)注意： 能使用口服藥物治療的先口服治療，盡量減少使用注射劑；老年人用藥應(yīng)根據(jù)其肝腎功能進(jìn)行適當(dāng)減量；嚴(yán)格把握中成藥注射劑的適應(yīng)證，不得超說明書用藥，以降低ADR發(fā)生率。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí)，加強(qiáng)對(duì)ADR的認(rèn)識(shí)與鑒別，避免人為疏漏造成ADR乃至嚴(yán)重的ADR發(fā)生。

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