李瑋，魯意，金建華，汪曉茜

(溫州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，溫州　325000)

異位妊娠是臨床婦科常見病，多發(fā)于輸卵管部位，一旦破裂，易造成腹腔內(nèi)大出血，處理不當(dāng)對(duì)患者生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。腹腔鏡下輸卵管保守性手術(shù)不切除輸卵管，滿足了有生育要求女性保留攝卵功能的要求，但該術(shù)式操作步驟繁瑣，手術(shù)時(shí)間相對(duì)延長，術(shù)中清理絨毛組織不完全，殘留的滋養(yǎng)層細(xì)胞可持續(xù)存活，導(dǎo)致持續(xù)性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy，PEP)的發(fā)生，存活的滋養(yǎng)層細(xì)胞可使周圍組織受損，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腹腔內(nèi)出血，必要時(shí)需行再次治療甚至剖腹手術(shù)[2-4]。甲氨蝶呤(MTX)是異位妊娠手術(shù)的輔助治療藥物[5]，對(duì)妊娠時(shí)增殖的滋養(yǎng)層細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用，但長期使用或重復(fù)給藥可引起患者胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍及血小板減少等嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響預(yù)后[6]。因此，對(duì)于MTX的給藥途徑及時(shí)機(jī)臨床上存在爭議。基于此，本研究觀察了不同MTX給藥方式聯(lián)合米非司酮、微創(chuàng)手術(shù)在治療輸卵管妊娠及預(yù)防術(shù)后PEP的發(fā)生率的效果，探討更加適合輸卵管妊娠的聯(lián)合治療方案，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年2月至2016年12月在我院接受腹腔鏡保守治療的116例輸卵管妊娠患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組兩組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合異位妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～35歲；(3)陰道彩超提示附件區(qū)可見最大直徑不超過5 cm的液性或混合性無搏動(dòng)包塊；(4)術(shù)前血β-HCG<5 000 U/L；(5)要求保留輸卵管及子宮者；(6)血常規(guī)、凝血功能、血生化正常；(7)知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病以及精神病患者；(2)子宮形態(tài)異常者；(3)存在MTX和米非司酮應(yīng)用禁忌證以及手術(shù)和麻醉禁忌證者；(4)患側(cè)輸卵管無法修復(fù)、術(shù)中出血、損傷嚴(yán)重?zé)o法保留者；(5)不符合標(biāo)準(zhǔn)且未按規(guī)定用藥，無法判斷療效者。

本研究經(jīng)患者知情同意，并由本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1.分組及治療方法：所有患者均給予氣管插管及靜脈全麻，在臍周上/下緣行一8～12 mm的橫切口，腹腔內(nèi)充氣直至壓力達(dá)到12～15 mmHg，以直徑10 mm的Trocar穿刺針進(jìn)行腹腔穿刺，然后置如腹腔鏡，然后在麥?zhǔn)宵c(diǎn)、反麥?zhǔn)宵c(diǎn)行第2、3穿刺口，然后進(jìn)行保守性手術(shù)，若為輸卵管傘端妊娠者，給予輸卵管傘端擠出術(shù)，若為輸卵管峽部或壺腹部妊娠者，給予輸卵管開窗取胚術(shù)。對(duì)照組在術(shù)中取出妊娠物后給予MTX(輔仁藥業(yè)，藥準(zhǔn)字H20074231)20 mg加入0. 9% NaCl溶液3 ml中，在陰道超聲引導(dǎo)下局部注射于輸卵管近端的漿肌層。觀察組在術(shù)前給予MTX 50 mg/kg單次肌肉注射，24～48 h后行腹腔鏡保守性手術(shù)。術(shù)后12 h早晨于空腹?fàn)顟B(tài)下給予患者口服50 mg米非司酮(浙江仙琚制藥，國藥準(zhǔn)字H10950347)，2次/d，連續(xù)用藥治療3 d。

2.手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較：比較兩組患者術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、β-HCG恢復(fù)時(shí)間及術(shù)后體溫、月經(jīng)來潮時(shí)間及隨訪18個(gè)月后再次妊娠時(shí)間。于術(shù)前、術(shù)后1 d起每隔2 d 血清β-HCG水平，至恢復(fù)正常。采用化學(xué)發(fā)光分析法測定血清β-HCG、孕酮(P)水平，所有檢測均按照試劑盒(R&D，美國)說明書嚴(yán)格操作。

3.臨床療效比較：于治療后統(tǒng)計(jì)兩組PEP發(fā)生及輸卵管通暢情況。

PEP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[7](第8版)：術(shù)后血清β-HCG水平增高或降低后又增高；或術(shù)后3 d血清β-HCG水平降低<20%；或術(shù)后7 d血清β-HCG水平降低<10%。

輸卵管通暢判定標(biāo)準(zhǔn)參照《不孕與不育》[8](第2版)：注液5～7 ml即見輸卵管傘部有造影劑排出，且輸卵管無局部膨脹。

4.血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血清指標(biāo)抑制素A(INH-A)水平比較：于治療前1 d、治療后1周采集兩組患者6 ml肘靜脈血，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測試劑盒測定血清VEGF(Pierce，美國)、INH-A水平(R&D，美國)。

5.生活質(zhì)量改善情況比較：參照生活質(zhì)量核心簡表(QOL-C30)評(píng)估患者治療前、治療后6個(gè)月生活質(zhì)量，該量表共涉及物質(zhì)生活、社會(huì)功能、心理功能及軀體功能4個(gè)維度，各維度共4個(gè)因子，包括30條目，采用1～5分5級(jí)評(píng)分法，共150分，分值高生活質(zhì)量高[9]。

6.不良反應(yīng)比較：觀察術(shù)后6個(gè)月內(nèi)患者是否出現(xiàn)惡心、頭痛等不適癥狀。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一、兩組患者的一般資料

觀察組一般資料(年齡、停經(jīng)天數(shù)、既往史等)與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

二、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組的術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組的β-HCG恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后體溫、月經(jīng)來潮時(shí)間及再次妊娠時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

三、治療效果

觀察組PEP發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，輸卵管通暢率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表1　兩組患者一般資料(-±s)

表2　兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)對(duì)比(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，#P<0.001

表3　兩組治療效果對(duì)比[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

四、血清β-HCG、P、VEGF、INH-A水平

治療前，兩組血清β-HCG、P、VEGF、INH-A水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的β-HCG、P、VEGF、INH-A水平均較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且治療后兩組間比較，觀察組的各指標(biāo)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

五、生活質(zhì)量比較

治療前，兩組QOL-C30總評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組QOL-C30總評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表4　兩組治療前后血清β-HCG、P、VEGF、INH-A水平對(duì)比(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.001；與同組治療前比較，#P<0.05，?P<0.001

表5　兩組治療前后QOL-C30評(píng)分對(duì)比[(-±s)，分)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

六、不良反應(yīng)比較

術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，對(duì)照組、觀察組胃腸道反應(yīng)分別為2例、1例，兩組脫發(fā)患者各有1例；無口腔潰瘍、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

討　　論

近年來，隨著腹腔鏡手術(shù)技術(shù)及異位妊娠早期診斷技術(shù)的日益更新，異位妊娠檢出率不斷上升。其中，尤以輸卵管妊娠最常見。由于其部位的特殊性，若流產(chǎn)或破裂后，可導(dǎo)致腹腔內(nèi)急性出血，病情發(fā)展急驟，病情危重，嚴(yán)重者可威脅患者的生命，是婦產(chǎn)科常見的危急重癥之一。對(duì)有生育要求的女性往往采用腹腔鏡下輸卵管保守性手術(shù)治療，通過腹腔鏡對(duì)異位妊娠病灶部位進(jìn)行剝離、清洗和電凝，促進(jìn)胚囊的排除、滋養(yǎng)層細(xì)胞的清理。但腹腔鏡往往無法完全取凈輸卵管內(nèi)妊娠物，殘留的滋養(yǎng)層細(xì)胞繼續(xù)生長而形成PEP，導(dǎo)致HCG仍保持一定的水平，陰道有不規(guī)則出血，嚴(yán)重者可導(dǎo)致輸卵管破裂引發(fā)再次出血[10]，同時(shí)，在手術(shù)過程中手術(shù)創(chuàng)面反復(fù)出血及術(shù)中的多次電凝，均可導(dǎo)致輸卵管組織的二次破壞，不利于保護(hù)輸卵管功能。因此，尋找減少輸卵管組織結(jié)構(gòu)破壞及預(yù)防PEP的方法成為臨床上研究的熱點(diǎn)。

MTX是抗代謝類抗腫瘤藥物，它以高親和力與二氫葉酸還原酶的催化部分結(jié)合，阻止該酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸，干擾DNA的合成，對(duì)妊娠時(shí)增殖的滋養(yǎng)層細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)[11]。研究表明[12]，在腔鏡圍手術(shù)期給予MTX可有效加速滋養(yǎng)層細(xì)胞的凋亡，減少PEP的發(fā)生。沈化及等[13]報(bào)道在輸卵管間質(zhì)部妊娠術(shù)中，采用腹腔鏡或開腹手術(shù)的患者在預(yù)防性應(yīng)用MTX后，術(shù)后PEP的發(fā)生率為0，顯著低于術(shù)中未用MTX組。上述研究均提示在腹腔鏡保守手術(shù)治療中給予MTX可有效降低PEP的發(fā)生率，但對(duì)于MTX在腹腔鏡保守手術(shù)中的應(yīng)用時(shí)機(jī)尚缺乏系統(tǒng)研究。

本研究觀察了術(shù)前單次肌肉注射MTX與術(shù)中超聲引導(dǎo)下局部注射聯(lián)合米非司酮在治療輸卵管妊娠中的療效。結(jié)果顯示，在手術(shù)情況一致的情況下，觀察組術(shù)前單次肌肉注射MTX，術(shù)中出血量及手術(shù)時(shí)間均顯著低于對(duì)照組，且觀察組的PEP發(fā)生率(1.72%)，顯著低于對(duì)照組(13.79%)。邢麗穎[14]報(bào)道PEP發(fā)生率8.98%，本文PEP發(fā)生率較高，分析原因可能與術(shù)中操作方法不同有關(guān)，且本文樣本量較小，代表性較差。此外，觀察組的輸卵管通暢率顯著高于對(duì)照組。提示在術(shù)前給予MTX預(yù)處理有效抑制了滋養(yǎng)葉細(xì)胞的生長發(fā)育，加速了輸卵管部位的胚胎滋養(yǎng)葉細(xì)胞的分裂及壞死，使其更易與輸卵管管壁剝離，在微創(chuàng)術(shù)中采用水壓法沖洗后，妊娠物更易進(jìn)行剝離，有利于減少創(chuàng)面出血量，縮短手術(shù)時(shí)間；且由于無需反復(fù)的電凝止血，有效避免了對(duì)輸卵管的二次損傷，促進(jìn)了術(shù)后輸卵管功能的恢復(fù)。結(jié)果還顯示，兩組的β-HCG恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后體溫、月經(jīng)來潮時(shí)間及再次妊娠時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示術(shù)前應(yīng)用MTX進(jìn)行預(yù)處理并未增加患者的不良反應(yīng)，療效與術(shù)中應(yīng)用MTX相關(guān)。

絨毛膜滋養(yǎng)層分泌的β-HCG含量上升是胚胎存活的主要標(biāo)志，而β-HCG的正常分泌為維持黃體正常功能所必需。當(dāng)輸卵管妊娠時(shí)，因著床部位的血供較差，輸卵管黏膜無法給予絨毛膜細(xì)胞充分的營養(yǎng)，導(dǎo)致β-HCG含量降低。血清P在妊娠早期主要由卵巢黃體及妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞所分泌，妊娠8周后多由胎盤合成分泌，在體內(nèi)對(duì)雌激素激發(fā)過的子宮內(nèi)膜存在明顯形態(tài)學(xué)影響[15]。輸卵管妊娠患者滋養(yǎng)層細(xì)胞活力降低，P含量隨之下降。VEGF屬于高效的促血管生長因子之一，在胎兒血管生成中具有關(guān)鍵作用，大部分來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞及滋養(yǎng)層細(xì)胞等，其水平高低主要受多種細(xì)胞因子及低氧影響。輸卵管妊娠患者胚胎發(fā)育相對(duì)處于缺氧狀況，VEGF代償性合成增加，水平升高。INH-A多由黃體細(xì)胞及卵巢顆粒細(xì)胞分泌而成，其可促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化[16]。血清β-HCG、P、VEGF及INH-A 四項(xiàng)指標(biāo)在異位妊娠患者中的水平均顯著高于未妊娠患者，對(duì)于診斷異位妊娠具有較高的靈敏度和特異度。因此，在流產(chǎn)術(shù)后上述指標(biāo)的降低程度可反映患者體內(nèi)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖狀態(tài)及患者體內(nèi)的激素水平的恢復(fù)情況。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組的β-HCG、P、VEGF、INH-A水平均較治療前顯著下降，且觀察組的各指標(biāo)水平更低于對(duì)照組。說明術(shù)前給予MTX給藥能更好地抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖，從而進(jìn)一步降低PEP的發(fā)生率，較術(shù)中局部注射MTX臨床效果更好。

同時(shí)，結(jié)果顯示，觀察組QOL-C30總評(píng)分顯著高于對(duì)照組。且在治療過程中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與局部用藥相比，術(shù)前給予MTX并未增加患者的不良反應(yīng)，患者恢復(fù)較快，且顯著提高了患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，給予MTX術(shù)前預(yù)處理可顯著縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血量，且更有利于避免輸卵管組織結(jié)構(gòu)的二次破壞，從而恢復(fù)輸卵管的排卵功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

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