董中明，李培斌，周朝陽，楊國彪

（大理大學第四附屬醫(yī)院血液科，云南楚雄 675000）

大顆粒淋巴細胞占外周血有核細胞的10%～15%，其中T淋巴細胞占85%，自然殺傷細胞（NK）占15%，來源于大顆粒淋巴細胞的克隆性增生性疾病稱為大顆粒淋巴細胞白血病，根據(jù)細胞起源不同分為T細胞性和NK細胞性。大顆粒淋巴細胞白血病1985年首次被描述，是一種涉及血液、骨髓、脾臟的克隆性疾病，因大顆粒淋巴細胞白血病發(fā)病率低，約占所有T細胞和NK細胞腫瘤性疾病的2%～5%，單憑細胞形態(tài)學和臨床表現(xiàn)不易確診，常致漏診甚至誤診〔1〕。以大理大學第四附屬醫(yī)院血液科收治、會診的3例患者的診治過程經(jīng)驗，并結(jié)合文獻報道病例綜合分析如下，以期提高該病的診療水平。

1 資料與方法

病例1：患者女性，62歲，因不潔凈飲食后消化道感染就診，行血常規(guī)檢查。白細胞（WBC）0.68×109∕L，中性粒細胞（NEU）0.06×109∕L，血紅蛋白（Hb）102 g∕L，血小板（PLT）123×109∕L，紅細胞平均體積（MCV）96.4 fl，平均紅細胞血紅蛋白（MCH）35.1 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）423 g∕L。體格檢查：輕度貧血貌，胸骨壓痛征陰性，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，肝脾無腫大。骨髓細胞學檢測：粒系受抑，占10%，可見早中晚幼粒細胞，淋巴細胞占69.5%，以成熟淋巴細胞為主。臨床診斷：粒細胞缺乏并消化道感染，給予抗感染治療，并使用G-CSF等藥物升粒細胞治療，但感染控制后，粒細胞恢復效果不佳。后反復多次復診，多次檢查血常規(guī)示：WBC（0.56～1.86）× 109∕L；NEU（0.01～0.92）× 109∕L；Hb 96～101 g∕L，PLT、MCV、MCH均正常，為進一步明確病情，給予行骨髓染色體：46，XX。骨髓液流式細胞學檢查：異常細胞占有核細胞的27.5%，表達CD3、CD7（部分）、CD45RO、CD57，弱表達 CD2、CD5、CD8，不表達CD4、CD16、CD25、CD26、CD30、CD56，符合大顆粒T淋巴細胞免疫表型；TCR基因重排：TCRβ陽性。最終診斷：大顆粒T淋巴細胞白血病。給予FC（Flud 50 mg，d1～3，CTX 200 mg，d1～3）方案一療程化療后血象恢復正常出院。后患者未再繼續(xù)復診。

病例2：患者女性，63歲，因反復乏力2年余，加重1月就診?；颊哂?年前起無明顯誘因出現(xiàn)面色乏力，活動時明顯，呈進行性加重。在外院診治，因既往有“糜爛性胃炎”病史，外院曾按“雙向性貧血”給予補充維生素B12、葉酸、鐵劑等，并間斷輸血支持治療，但效果欠佳病情反復，因病情再次加重就診。查體：重度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，舌面光滑，舌乳頭無萎縮，心、肺檢查無異常。腹軟，脾臟左肋下觸及輕度腫大，左肋下約3 cm，肝未觸及腫大。血常規(guī)示：WBC 5.1×109∕L，HGB 44 g∕L，PLT 161×109∕L，MCV 103.4 fl，MCH 37.1 pg，MCHC 423 g∕L，淋巴細胞百分比：80%，中性細胞百分比：15%，網(wǎng)織紅細胞：0.5%。骨髓細胞學檢查：粒系增生活躍，早幼粒以下各期粒細胞均可見，形態(tài)大致正常，比值偏低，紅系增生減低，早幼紅以下各期幼紅細胞均見，形態(tài)正常，比值減低，淋巴系比值增高，部分核形可見不規(guī)則改變。骨髓流式細胞學檢查：表達CD3、CD8、CD16、CD57，TCRαβ+，不表達CD4、CD19、CD20、CD56。彩超檢查：脾腫大，約5.3 cm×12.4 cm。確診：大顆粒T淋巴細胞白血病，予環(huán)孢素A、司坦唑醇治療，后病情好轉(zhuǎn)。于2月后復查血常規(guī)示血紅蛋白接近正常，患者拒絕復查骨髓。目前給予繼續(xù)應(yīng)用環(huán)孢素維持治療。

病例3：患者男性，82歲，因反復頭昏、乏力3月于2017年2月及4月分別兩次入院。患者于第一次入院前1月起無明顯誘因出現(xiàn)頭昏、四肢酸軟乏力，癥狀逐漸加重，到我院住院治療，血常規(guī)檢查示：WBC 5.8×109∕L，RBC 1.63×1012∕L，Hb 56 g∕L，MCV 112.30 fl，MCH 35.60 pg，MCHC 317 g ∕L，PLT 257×109∕L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)1.72%。分類：中性分葉29.4%，淋巴細胞58.41%，單核細胞10.3%。查體：入院查體：重度貧血貌，舌面光滑，舌乳頭無萎縮，胸骨無壓痛，雙肺、心臟檢查無特殊，肝肋下未觸及腫大，脾臟腫大，左肋下5 cm。骨髓細胞學檢查示：骨髓紅系增生減低，外周血紅細胞及中性粒細胞分布不同程度減少，建議行骨髓活檢排除骨髓纖維化及純紅再障。骨髓活檢：骨髓增生大致正常，紅系比例偏少，可見一淋巴細胞灶性增生，必要時免疫組化，請結(jié)合臨床。彩超提示：脾臟腫大。入院后給予輸紅細胞、補充葉酸、維生素B12等治療后好轉(zhuǎn)出院。院外繼續(xù)服用上述藥物治療無效，因頭昏、乏力癥狀加重，于2017年4月再次入院，血常規(guī)檢查示：WBC 4.42×109∕L，RBC 1.89×1012∕L，Hb 63 g∕L，MCV 100.30 fl，MCH 31.30 pg，MCHC 333 g∕L，PLT 207×109∕L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)1.42%。分類：中性分葉30.4%，淋巴細胞60.40%。根據(jù)患者上次骨髓細胞學及骨髓活檢結(jié)果，擬診：純紅細胞再生障礙性貧血可能，但患者脾臟腫大不能解釋，遂給予再次行骨髓活檢：淋巴細胞彌散或灶性增生，考慮淋巴細胞增殖性疾病，建議進一步做免疫組化確診。骨髓液流式細胞儀檢查：在CD45∕SSC點圖上設(shè)門分析，淋巴細胞約占有核細胞29.5%，其中CD5-CD8+CD16+細胞約占淋巴細胞的47%，同時表達CD2、CD7-（dim）、TCRγ∕δ。提示：可見異常T淋巴細胞，請結(jié)合臨床及其他輔助檢查綜合鑒別相關(guān)系淋巴瘤∕白血病。綜合確診為T細胞大顆粒淋巴細胞白血病，給予環(huán)孢素A 3 mg∕（mg·d）促紅細胞生成素1 000 U∕W治療，血象回復較好，2月后復查血常規(guī)達到完全緩解。

2 結(jié)果

3例患者的診治過程發(fā)現(xiàn)臨床上以粒細胞減少或缺乏、類似純紅細胞再生障礙貧血表現(xiàn)等就診，無臨床特異性，且疾病發(fā)展較慢，呈潛隱過程，臨床醫(yī)生對其認識不足，有不同程度誤診、漏診或者初診病因不明確情況，須加深認識，仔細認真。3例患者經(jīng)及時準確的診斷和有效的治療，血象恢復正常，病情都得到緩解。

3 討論

來源于大顆粒淋巴細胞的克隆性增生性疾病稱為大顆粒淋巴細胞白血?。↙GLL），根據(jù)細胞起源不同分為T細胞性和NK細胞性，并根據(jù)其臨床特點分為惰性和侵襲性兩類，分別命名為惰性TLGLL、侵襲性T-LGLL、慢性NK細胞白血?。ǘ栊裕┘扒忠u性NK細胞白血病〔1〕。本文著重討論大顆粒T淋巴細胞白血病特點。

臨床診斷：該病的診斷需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、細胞的形態(tài)學、免疫表型、分子遺傳學等指標來確立，目前主要診斷標準：①外周血T-LGL持續(xù)增多，淋巴細胞總數(shù)常在 2×109∕L～20×109∕L，然而亦有25%～30%的T-LGLL患者外周血T-LGL低于0.5×109∕L；②具備特征性的免疫表型，即 CD3+CD8+CD57+CD4-CD56-，用PCR或Southern Blot檢測TCR基因重排可以明確LGL的單克隆性，一般為TCRαβ+，少數(shù)患者為變異亞型，如CD3+CD4+CD8-CD57+TCRαβ+或 CD3+CD4+CD8+CD57+TCRαβ+或者CD3+CD4-CD8-CD57+TCRγδ+；③有外周血細胞減少、脾腫大等臨床表現(xiàn)，多伴有類風濕性關(guān)節(jié)炎、純紅細胞再生障礙貧血等自身免疫性疾患；其中前2條標準為診斷惰性T-LGLL所必需，對沒有臨床癥狀、且外周血LGL＜0.5×109∕L 的患者，須行骨髓穿刺檢查，骨髓中克隆性LGL浸潤支持LGLL的診斷〔2〕。該病臨床過程多呈惰性，進展緩慢，發(fā)病率低，臨床報道病例偏少，結(jié)合我科診治病例及文獻報道作回顧分析，發(fā)現(xiàn)該病有如下幾方面值得臨床引起重視：①貧血及脾臟腫大，貧血為患者就診重要原因之一，可單獨以貧血為就診原因，亦有合并其他癥狀就診者，我科診治3例患者均有不同程度的貧血，趙馨等報道大顆粒T淋巴細胞白血病患者77.8%的患者有貧血表現(xiàn)，常為純紅細胞再生障礙性貧血表現(xiàn)〔3〕；Kwong等報告22例大顆粒T淋巴細胞白血病患者，77%表現(xiàn)為貧血（Hb＜10 g∕L），15例表現(xiàn)為純紅細胞再生障礙性貧血〔4〕。周康等報道國內(nèi)34例大顆粒T淋巴細胞白血病患者，14例合并純紅細胞再生障礙性貧血，患者除貧血相關(guān)癥狀外無反復感染、類風濕性關(guān)節(jié)炎等表現(xiàn)，亦無淋巴瘤B癥狀，但有9例脾臟輕至中度腫大〔5〕。我科診治患者中，3例均有脾臟腫大，文獻報道中脾臟腫大亦為一重要體征。Lamy等的研究報道描述了196例患者中，20%～50%的患者出現(xiàn)脾腫大，20%的患者有肝腫大〔6〕。Kwong總結(jié)了亞洲地區(qū)的患者發(fā)現(xiàn)其粒細胞減少和脾腫大的發(fā)生率較西方國家低，分別約占30%和15%〔7〕。診斷明確的純紅細胞再生障礙性貧血無脾臟腫大表現(xiàn)，綜合文獻及診治經(jīng)驗，臨床類似純紅細胞再生障礙性貧血又合并脾臟腫大者應(yīng)該考慮本病特征表現(xiàn)之一。②粒細胞減少或粒細胞缺乏和風濕免疫系統(tǒng)癥狀。我科診治3例患者均有不同程度粒細胞減少或者粒細胞缺乏表現(xiàn)，其中有病例因反復難治的粒細胞缺乏并感染就診，最終確診，結(jié)合文獻資料：Lamy等的研究報道描述了196例患者的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少及引起的反復感染約見于20%～40%的患者〔6〕。Kwong等報告22例大顆粒T淋巴細胞白血病患者，8例表現(xiàn)有中性粒細胞減少，但無一例存在感染及自身免疫病表現(xiàn)〔4〕。另該病有合并自身免疫性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性溶血性貧血等，發(fā)生率較低〔1，8〕。風濕系統(tǒng)表現(xiàn)及B癥狀缺乏特異性，亦是臨床導致誤診的重要原因。臨床病例中雖發(fā)生比例有差異，粒細胞缺乏為大顆粒T淋巴細胞白血病患者就診的重要原因之一，且常規(guī)治療粒缺藥物治療效果不佳，當臨床遇到頑固復發(fā)的粒細胞缺乏，可排外藥物及其他原因所致時，應(yīng)該考慮到本病可能。

預后及治療：T-LGLL死亡率很低，通常因繼發(fā)于中性粒細胞減少的感染所致，是一種惰性進展疾病，中位生存期大于10年，故其治療依據(jù)疾病進程，對于無癥狀、癥狀輕微、病情進展緩慢的患者可進行定期隨訪觀察，無需用藥干預，但侵襲性T-LGLL及高度變異者預后較差，對于疾病出現(xiàn)進展或癥狀嚴重者須給予積極治療。治療的適應(yīng)癥包括：①明顯的貧血癥狀和∕或輸血依賴；②與中性粒細胞減少相關(guān)的反復感染，中性粒細胞缺乏（＜0.5×109∕L）；③嚴重的血小板減少（＜50 ×109∕L）；④全身癥狀重或脾腫大，伴有需要治療的自身免疫性疾病〔7，9-10〕。治療的目的在于改善血象和治療合并的其他疾病，而不是消除惡性克隆，由于發(fā)病率低，目前沒有大樣本的研究報道，T-LGLL尚無標準治療方案，但環(huán)孢素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制療法仍然是治療的基礎(chǔ)。目前常用的方案有下述3種：環(huán)孢素A（CsA）每日3～5 mg∕kg，口服；甲氨蝶呤（MTX）每周10 mg∕m2，口服；環(huán)磷酰胺（CTX）50～100 mg∕d 口服，糖皮質(zhì)激素（潑尼松每日1 mg∕kg）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、促紅細胞生成素（EPO）等可作為輔助用藥，與免疫抑制劑合用〔2〕。免疫抑制治療失敗的患者有可能從嘌呤類似物中及其他治療方法獲益，包括：克拉屈濱、氟達拉濱、噴司他汀、CD52的單抗（阿倫單抗）、抗CD2的單抗（希普利珠單抗）、異基因造血干細胞移植等，但目前此類治療報道較少，須待臨床進一步積累資料后可評估其價值。

大顆粒T淋巴細胞白血病起病隱襲，臨床多表現(xiàn)為似純紅細胞再生障礙貧血、中性粒細胞減少或缺乏、脾臟腫大、風濕免疫系統(tǒng)表現(xiàn)及B癥狀等，缺乏特征性，臨床上易導致誤診、漏診。當臨床遇到類似純紅細胞再生障礙性貧血又合并脾臟腫大者、頑固中性粒細胞減少或缺乏者，都應(yīng)考慮到大顆粒T淋巴細胞白血病可能，應(yīng)進一步作流式細胞學、染色體分析、TCR基因重排檢測等明確，以免漏診、誤診；目前T-LGLL尚無標準治療方案，其治療依據(jù)疾病進程，以環(huán)孢素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等免疫抑制療法為其治療的基礎(chǔ)。