王甜甜　王雪晶　丁雪冰　滕軍放

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052　2)河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052

腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)，是一種由淀粉樣蛋白β(Aβ)沉積在軟腦膜血管、皮質(zhì)動(dòng)脈和毛細(xì)血管壁為特征的腦小血管病，由于Aβ與腦血管相互作用引起的腦血管壁完整性喪失導(dǎo)致CAA[1]，其預(yù)后較差，目前CAA尚無特效治療，需早期診斷，給予腦出血治療、抗癲癇、抗氧化劑等對(duì)癥支持治療。現(xiàn)報(bào)道我科3例不同表現(xiàn)腦血管病易誤診的腦淀粉樣血管病病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)如下。

1　臨床資料

例1患者，男，85歲，以“進(jìn)行性言語不利、右側(cè)肢體無力12 h ”為主訴入院。12 h前吃早飯時(shí)出現(xiàn)右下肢無力跪倒在地，攙扶下無法行走，言語不利，查頭CT示：左側(cè)額頂葉腦出血；癥狀逐漸加重，出現(xiàn)右上肢無力，無法抬起，偶有右下肢抽動(dòng)，每次抽動(dòng)1～2次，無意識(shí)喪失。體格檢查：發(fā)育正常，消瘦，心肺腹部未見異常，意識(shí)模糊，體格檢查欠合作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，左側(cè)對(duì)光反射稍遲鈍，右側(cè)對(duì)光反射靈敏，雙眼向左側(cè)凝視，雙側(cè)角膜反射存在，四肢肌張力增高，以左上肢為著，左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，右上肢肌力Ⅳ級(jí)，右下肢肌力Ⅱ級(jí)，四肢腱反射(+)，左下肢Babinski征(-)，右下肢Babinski征(+)，頸強(qiáng)直，頦下4橫指，余體格檢查不能配合。既往史：5 a前患“腦出血”未遺留后遺癥狀，有高血壓史，未監(jiān)測具體不詳；輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血凝、血脂、ECG等未見明顯異常；心臟、肝膽胰脾彩超未見明顯異常。頭部CT：左額頂葉多發(fā)血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦室積血。頭顱MRI示(見圖1A、B)：雙側(cè)額葉、左側(cè)額頂葉多發(fā)占位性病變并部分合并出血，左側(cè)額部少量硬膜下血腫，左側(cè)額葉蛛網(wǎng)膜下腔出血；SWI示(見圖1C)：多發(fā)額葉、顳葉、頂葉及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)，考慮為含鐵血黃素沉積。

圖1　A、B：雙側(cè)額葉、左側(cè)額頂葉多發(fā)占位性病變并部分合并出血，左側(cè)額部少量硬膜下血腫，左側(cè)額葉蛛網(wǎng)膜下腔出血；C：SWI示：多發(fā)額葉、顳葉、頂葉及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)異常信號(hào)

例2患者，男，68歲，以“認(rèn)知功能障礙7月余”為主訴入院，7月余前家屬發(fā)現(xiàn)患者精神變差，伴記憶力下降，未治療，4月余前于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行頭顱MRI未見明顯異常，認(rèn)知障礙逐漸加重，伴面部表情減少，表情呆滯，伴記憶力減退，來我院門診頭顱CT示：左側(cè)顳葉低密度影，腦白質(zhì)脫髓鞘腦萎縮；頭顱MRI示(見圖2A、B)：左側(cè)顳葉出血性病灶，雙側(cè)大腦半球及雙側(cè)小腦半球多發(fā)異常信號(hào)，考慮含鐵血黃素沉積或多發(fā)海綿狀血管瘤，請(qǐng)結(jié)合臨床及其他檢查以除外淀粉樣變性或毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。體格檢查：發(fā)育正常，心肺腹部未見異常；神志清、精神欠佳，高級(jí)智能活動(dòng)基本正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射靈敏，左側(cè)眼瞼稍下垂，右側(cè)鼻唇溝變淺，口角偏向左側(cè)，右側(cè)口角下垂，伸舌右偏，四肢肌張力檢查不配合，左側(cè)肢體及右上肢肌力V級(jí)，右下肢肌力IV級(jí)，四肢腱反射(+)，雙側(cè)病理征陰性，頸軟，無抵抗，腦膜刺激征陰性。既往史：既往體健。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功、風(fēng)濕免疫全套、甲功、傳染病均未見異常，ECG：竇性心動(dòng)過緩，左心室高電壓，下外側(cè)壁ST段改變，性質(zhì)待定。彩超：雙側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚；肝彌漫性回聲改變，膽囊壁毛糙；左室舒張功能下降。腦脊液：壓力150 mmH2O，葡萄糖、蛋白及氯化物正常，細(xì)胞數(shù)正常；腦脊液Aβ42較正常值高，tau蛋白、磷酸化tau蛋白較正常高；簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分為18分，中度認(rèn)知功能障礙。頭SWI示(見圖2C)：大腦皮質(zhì)下區(qū)顯示散在分布多發(fā)斑點(diǎn)狀極低信號(hào)；韋氏成人智力測定為46分，操作部分損傷嚴(yán)重，中度智能障礙。臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating，CDR)顯示中重度癡呆。

例3患者，男，70歲，以“陣發(fā)性左側(cè)肢體抽搐1月”為主訴入院，1月前患者夜間睡眠中突發(fā)左手緊握，左下肢僵直，持續(xù)1～2 min，自行緩解，無牙關(guān)緊閉，雙眼上翻癥狀；后間隔2 d上述癥狀再發(fā)。20 d前上述癥狀又發(fā)作3次，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查頭部MRI示：頭部枕葉異常信號(hào)。胸部CT：慢性阻塞性肺疾病。為求進(jìn)一步診治來我院，門診以“癥狀性癲癇”為診斷收入我科。體格檢查：發(fā)育正常，體型勻稱，意識(shí)清楚，精神差，語言清晰，高級(jí)皮層功能檢查基本正常，雙眼無上瞼下垂，眼球位置居中，各方向運(yùn)動(dòng)充分，無復(fù)視，無眼震，瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，調(diào)節(jié)反射存在，余顱神經(jīng)檢查未見明顯異常，四肢肌張力正常，左側(cè)肌力IV級(jí)，右側(cè)肢肌力V級(jí)，左下肢Babinski征(+)，右下肢Babinski征(-)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，步態(tài)蹣跚，走一字不穩(wěn)；閉目難立征陽性。既往史：十二指腸潰瘍病史20 a，慢性阻塞性肺疾病10 a，右眼青光眼手術(shù)4 a，鼻息肉切除術(shù)1 a；輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血脂、ECG、彩超等均未見明顯異常。腦脊液：壓力：140 mmH2O。無色、透明，細(xì)胞數(shù)正常，淋巴細(xì)胞74%，糖、氯化物、蛋白未見明顯異常，腫瘤標(biāo)志物、病毒全套、腦脊液免疫球蛋白未見異常，ADA、結(jié)明三項(xiàng)、風(fēng)濕免疫抗體、寄生蟲未見異常。胸椎+腰椎MRI平掃及增強(qiáng)：(1)胸椎退行性變；(2)胸7、10椎體內(nèi)脂肪沉積；(3)胸腰椎MRI增強(qiáng)掃描未見明顯異常強(qiáng)化；頭頸聯(lián)合CTA：顱內(nèi)血管多發(fā)輕度狹窄；頭部MRI(見圖3A、3B)：1、右側(cè)頂葉異常信號(hào)，炎癥？缺血？雙側(cè)大腦半球、小腦半球、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦、橋腦多發(fā)異常信號(hào)，考慮含鐵血黃素沉積或其他順磁性物質(zhì)沉積；SWI(見圖3C)：雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉、橋腦、雙側(cè)小腦半球多發(fā)異常信號(hào)。

圖2　A、B：頭顱MRI示：左側(cè)顳葉出血性病灶，雙側(cè)大腦半球及雙側(cè)小腦半球多發(fā)異常信號(hào)；C：頭SWI示大腦皮質(zhì)下顯示散在分布多發(fā)斑點(diǎn)狀極低信號(hào)，含鐵血黃素沉積

圖3　A、B：頭部MRI示右側(cè)頂葉異常信號(hào)，雙側(cè)大腦半球、小腦半球、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦、橋腦多發(fā)異常信號(hào)，含鐵血黃素沉積或其他順磁性物質(zhì)沉積；C：SWI示雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉、橋腦、雙側(cè)小腦半球多發(fā)異常信號(hào)

2　討論

腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一種常見的腦小血管病，CAA通常是散發(fā)性，發(fā)病率隨年齡增長而增高，65～74歲為2.3%，80歲以上為100%[2-3]。CAA可見于健康老年人，更常見于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[4]，其特征性病變是Aβ淀粉樣物質(zhì)在大腦皮質(zhì)及覆蓋其上的軟腦膜血管管壁漸進(jìn)性沉積，臨床主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性和(或)多發(fā)性腦葉出血、癡呆、認(rèn)知和神經(jīng)功能減退、暫時(shí)性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作(transient focal neurologic symptoms，TFNE)等。淀粉樣物質(zhì)多沉積于動(dòng)脈壁的中層和外膜中，特別在鄰近外膜的外表面最明顯，嚴(yán)重時(shí)中層彈力層完全被淀粉樣所取代，以致中層薄弱，血管擴(kuò)張，微動(dòng)脈瘤形成或破裂多引起出血。

腦病理活檢是診斷CAA的金標(biāo)準(zhǔn)，由于臨床工作開展有限，目前主要依據(jù)波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[5]，部分CAA患者因短暫性腦缺血發(fā)作或腦梗死(cerebral infarction，CI)起病，故可經(jīng)過缺血性腦卒中疾病相關(guān)的影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)CAA；CAA最常見神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為腦內(nèi)微出血(cerebral microbleeds，CMBs)，目前磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是 CMBs 的常用檢查方法。近年來，隨著腦功能成像中磁敏感加權(quán)成像和高分辨磁共振成像技術(shù)的不斷推廣，其已經(jīng)開始應(yīng)用于CAA及缺血性腦卒中的診斷[6]。散發(fā)性腦淀粉樣血管病(CAA)和高血壓性動(dòng)脈病(HA)老年人最常見的腦小血管疾??；CAA來自于β淀粉樣蛋白沉積小皮質(zhì)動(dòng)脈和腦膜下動(dòng)脈，是自發(fā)性大腦性腦內(nèi)出血(ICH)的常見原因，相比之下，HA(通過脂質(zhì)血癥，動(dòng)脈硬化或纖維蛋白壞死)主要影響小的穿通動(dòng)脈、深部核團(tuán)和深層白質(zhì)，是深部腦ICH的常見病因。研究[7]表明，CAA和HA具有本質(zhì)上不同的病理機(jī)制和臨床相關(guān)性。本文病例1以突發(fā)言語不利、肢體無力為表現(xiàn)的腦出血形成所致的局灶性神經(jīng)功能障礙為體征，輔助檢查顯示雙側(cè)額葉多發(fā)異常信號(hào)及左側(cè)額頂葉腦出血，臨床表現(xiàn)為老年人、多發(fā)性、復(fù)發(fā)性腦出血(尤其是腦葉出血)，無明顯或僅輕度高血壓及腦動(dòng)脈硬化征象，所以必要時(shí)行SWI檢查排除高血壓等其他原因引起的腦出血，減少漏診和誤診至關(guān)重要。CAA引起的腦葉出血在CT上可顯示，一般常見出血部位是皮質(zhì)或皮質(zhì)下，其中以額、頂葉最多見，雖然高血壓腦出血也可以有斑點(diǎn)樣出血，但局限于皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域的多發(fā)性出血不是其特征，且CAA腦出血的出血灶邊緣不整，可向皮質(zhì)延伸，血腫周圍的低密度區(qū)較寬，這些與發(fā)生在腦深部的高血壓腦出血明顯不同[8]。病例2以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)，腦脊液細(xì)胞蛋白正常，Aβ42較正常值高，tau蛋白、磷酸化tau蛋白較正常高，表現(xiàn)為進(jìn)展性癡呆，在數(shù)日或數(shù)周內(nèi)迅速出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。這種快速進(jìn)展很可能是由嚴(yán)重的血管淀粉樣變、皮質(zhì)出血和梗死、白質(zhì)破壞或神經(jīng)炎樣斑塊堆積造成的。而CAA屬腦內(nèi)微血管病變，以癡呆為主要表現(xiàn)的CAA多見于55歲以上的老年人，有30%的CAA患者出現(xiàn)老年性癡呆的癥狀，如嚴(yán)重的記憶障礙、注意力、定向力和計(jì)算力減退，或精神異常，隨年齡增高發(fā)病明顯增加。檢查磁共振磁敏感序列已有多發(fā)陳舊性出血的含鐵血黃素沉積方考慮為CAA，多次無癥狀微出血會(huì)導(dǎo)致患者進(jìn)行性癡呆，而淀粉樣蛋白在皮層血管沉積，造成管腔狹窄，慢性腦部缺血，也是CAA患者進(jìn)行性癡呆的原因[9]。病例3以陣發(fā)性左側(cè)肢體抽搐為主要表現(xiàn)，SWI示雙側(cè)額頂葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)丘腦、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉、橋腦、雙側(cè)小腦半球多發(fā)異常信號(hào)。由于皮質(zhì)血管因淀粉樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致血流灌注減少，CAA可以出現(xiàn)缺血性梗死或出血性梗死，引起癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、白質(zhì)腦病等。3例考慮CAA患者的早期臨床表現(xiàn)明顯不同，容易誤診為單純腦血管病、癲癇發(fā)作及癡呆，如果沒有進(jìn)一步完善相關(guān)影像學(xué)檢查及深入分析病例，容易誤診。

腦淀粉樣血管病(CAA)是老年腦中常見的神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。其發(fā)生率及嚴(yán)重程度隨年齡增加這一點(diǎn)已成定論，載脂蛋白ApoE4增加CAA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而ApoE2降低腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ的沉積，反而增加CAA相關(guān)性腦出血的發(fā)病。 APOE的ε2和ε4基因型均報(bào)道與CAA的發(fā)病和嚴(yán)重程度有關(guān)[10-11]。此外，血清淀粉樣蛋白P組分(SAP)與組織淀粉樣蛋白沉積物共同沉積，并且作為淀粉樣變性病診斷和治療的靶點(diǎn)引起了越來越多的關(guān)注[12]。導(dǎo)致CAA的另一種機(jī)制可能是抗Aβ自身抗體所致的CAA相關(guān)炎癥反應(yīng)(CAA-I)，具有血管性水腫以及多皮層和皮層下微出血的特征。大多數(shù)CAA可以不表現(xiàn)出任何癥狀和體征，部分的臨床表現(xiàn)各不相同，如病例1中以腦出血最多見，無明顯或僅輕度高血壓及腦動(dòng)脈硬化征象，并排除其他原因引起的腦出血。病例2以認(rèn)知功能障礙、快速進(jìn)展性癡呆為主要表現(xiàn)；病例3中暫時(shí)性局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作(transient focal neurologic symptoms，TFNE)也是CAA的臨床表現(xiàn)之一，以反復(fù)、刻板發(fā)作為主，如局限性無力、麻木或者語言障礙，持續(xù)數(shù)分鐘自行緩解[13]，此類癥狀需與短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛先兆及局灶性癲癇發(fā)作等相鑒別。

CAA的診斷目前常采用Boston標(biāo)準(zhǔn)。近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，LINN等[14]結(jié)合最新的影像學(xué)進(jìn)展對(duì)Knudsen制定的CAA波士頓標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。具體如下：(1)高度懷疑的CAA：結(jié)合臨床癥狀和MRI、CT影像學(xué)檢查顯示：年齡≥55歲；局限于腦葉、皮質(zhì)或皮質(zhì)一皮質(zhì)下出血(包括小腦出血)的多發(fā)性出血，或局限于腦葉、皮質(zhì)和皮質(zhì)一皮質(zhì)下的單發(fā)性出血合并聚集性或彌散性表面鐵質(zhì)沉著。(2)可能的CAA，結(jié)合I臨床癥狀和MRI、CT影像學(xué)檢查顯示：年齡≥55歲；單發(fā)性腦葉、皮質(zhì)和皮質(zhì)下出血，或發(fā)現(xiàn)聚集性或彌散性表面鐵質(zhì)沉著。研究表明，對(duì)已經(jīng)證實(shí)的CAA患者使用MRI的T2加權(quán)像進(jìn)行分析，以腦出血為主要表現(xiàn)的CAA，波士頓的診斷標(biāo)準(zhǔn)有很高的靈敏度，皮質(zhì)下微出血可增加其靈敏度，而深部白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干等出血降低波士頓標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度[15]。

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是一種新的MRI技術(shù)，可見皮層和皮層下多發(fā)斑點(diǎn)狀皮層出血和腦室旁白質(zhì)變性支持診斷。一般的MRI 及高分辨MRI對(duì)于顱內(nèi)微出血(CMBs)的檢測，不僅能夠發(fā)現(xiàn) CMBs 的發(fā)生及分區(qū)，也能夠預(yù)測未來可能出現(xiàn)的卒中[16]。選用SWI 序列及 GRE 序列是目前檢查 CMBs 最常用的方法，研究發(fā)現(xiàn)大部分CMBs均<5 mm，國外學(xué)者使用不同厚度的掃描發(fā)現(xiàn)微小出血和稍大出血的分界數(shù)值為 5.7 mm，并且 SWI 序列對(duì) CMBs 的檢出率較 GRE 序列有較好的一致性[17]。

目前對(duì)于CAA仍缺乏特殊治療方法。對(duì)于腦出血患者暫時(shí)同高血壓腦出血的治療，并輔以其他對(duì)癥支持治療。另外，注意避免使用抗凝劑，慎用抗血小板聚集藥物。對(duì)于可能與自身免疫反應(yīng)相關(guān)的CAA-I，可以試用大劑量激素沖擊療法或環(huán)磷酰胺治療或其他免疫抑制療法；對(duì)于以“腦出血、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、白質(zhì)腦病”等起病的CAA，給予對(duì)癥支持治療，早期診斷并治療，提高患者生活質(zhì)量。

(感謝滕軍放老師、王雪晶老師及丁雪冰老師的熱情關(guān)懷和悉心指導(dǎo)，在論文的選題、構(gòu)思和資料的收集方面以及成文定稿方面，我都得到老師悉心細(xì)致的教誨和無私的幫助；在論文的寫作過程中，也得到了許多同學(xué)的寶貴建議、支持和幫助，在此一并致以誠摯的謝意。)

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