吳 芊，吳佳佳，邱文琪，嚴(yán)志祎，陳家旭，劉玥蕓，薛 哲

（北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 北京 100029）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常發(fā)生于中老年人群中，以運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直以及姿勢步態(tài)異常等臨床表現(xiàn)為特征[1]，是投射投影到背側(cè)紋狀體的黑質(zhì)致密部（SNc）中的多巴胺能神經(jīng)元退行性病變[2,3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，PD尚伴隨諸多非運(yùn)動癥狀，其中抑郁是PD常見的非運(yùn)動癥狀之一。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，其發(fā)病率達(dá)35%-50%[4,5]，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。PD伴發(fā)的抑郁主要為輕中度抑郁，較常見的表現(xiàn)為缺乏興趣，心境惡劣、易激惹、有負(fù)罪感，常伴焦慮、煩躁、坐立不安、交流減少、注意力缺乏等[6,7]。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論,帕金森伴抑郁（Parkinson’s disease with depression，PDD）應(yīng)屬于“顫證”與“郁證”合病范疇，其證候特征或與單純郁證有所不同,但目前關(guān)于PDD中醫(yī)證候特征的研究較少見。

1 帕金森伴抑郁的中醫(yī)證候研究

PD屬于中醫(yī)“顫證”的范疇?！度彘T事親》中說“病大發(fā)，則手足顫掉，不能持物……抖擻之狀如線引傀儡”，是最早的關(guān)于顫證的完整記載。中醫(yī)對PD非運(yùn)動癥狀沒有相關(guān)的古籍記錄及現(xiàn)代文獻(xiàn)研究。但這些癥狀都伴隨于PD，故在辨證論治過程中應(yīng)將其看做一個整體，病證結(jié)合。抑郁屬于中醫(yī)“郁證”的范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為肝藏血、主疏泄，具有“體陰而用陽”的生理特性，肝陰不足，筋脈失養(yǎng)，肝風(fēng)內(nèi)動，發(fā)為顫證；肝陰虧虛，疏泄功能失常，肝郁氣滯，發(fā)為郁證，正如明代趙獻(xiàn)可認(rèn)為“凡郁皆肝病”。明代以后關(guān)于郁證的論述，多指情志之郁，其以情志不舒為病因，以氣機(jī)郁滯為基本病機(jī)。

楊寧[8]對350例帕金森病患者的中醫(yī)證機(jī)要素及證型進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在八種證機(jī)要素中風(fēng)、陰虛、氣虛3種證機(jī)要素占比最多，且各期比例相對穩(wěn)定。五種證型中出現(xiàn)頻次最多的證型分別為肝腎陰虛型、氣血兩虛、陰陽兩虛、痰熱動風(fēng)、血瘀動風(fēng)。尹冬青[9]對抑郁癥常見中醫(yī)證候特征分布進(jìn)行分析，結(jié)果顯示6個證型總體分布為肝郁脾虛（40.3%）、心脾兩虛（16.3%）、肝腎陰虛（14.4%）、痰濁內(nèi)蘊(yùn)（11.8%）、氣滯血疲（9.8%）、和心肝火旺（7.4%）。PDD的中醫(yī)證候研究表明[10]，PD伴有情緒障礙者（此研究針對的最常見的情緒障礙即抑郁和焦慮，臨床表現(xiàn)主要集中在中醫(yī)“郁病”范疇）常見的證侯要素是肝風(fēng)、髓減、氣虛、陰虛、陽亢、脾虛和內(nèi)熱。PD無情緒障礙者常見的證侯要素是肝風(fēng)、髓減、痰濁、陰虛和腎虛。帕金森病伴有情緒障礙者氣虛出現(xiàn)的可能性更大，嚴(yán)重程度更重，故氣虛可能是伴有情緒障礙的帕金森病患者的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)[11]，PDD患者髓減、陰虛、內(nèi)熱及氣滯證的證候積分及分布比率顯著高于非PDD患者，但氣滯證的分布比率僅占34.1%，而髓減、陰虛及內(nèi)熱證的分別占69.6%、49.6%、45.9%。說明PDD的病機(jī)確與單純郁證不同。目前對于PDD中醫(yī)證機(jī)要素及證型還缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識，根據(jù)以上研究結(jié)果可知,PDD應(yīng)屬于“顫證”與“郁證”之合病，但其病因病機(jī)或與單純的顫證和郁證有所不同。

2 帕金森伴抑郁的神經(jīng)可塑性機(jī)制研究

PDD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，主要存在2種假說[12]：一種認(rèn)為是PD患者對軀體疾病的心因性反應(yīng)，因其軀體疾病導(dǎo)致社會功能減退、社會地位下降和人際關(guān)系變化而產(chǎn)生情感障礙。另一種假說，認(rèn)為PDD是PD自身的一部分癥狀，其主要的發(fā)病基礎(chǔ)在于神經(jīng)生物學(xué)改變。本文主要討論P(yáng)DD的神經(jīng)可塑性改變機(jī)制。

神經(jīng)可塑性是指大腦對各種內(nèi)外刺激產(chǎn)生的與功能相關(guān)的適應(yīng)性改變，涉及神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的多種變化，成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)可塑性涉及長時程增強(qiáng)效應(yīng)、樹突收縮與功能改變、軸突發(fā)芽和神經(jīng)再生等改變。神經(jīng)可塑性機(jī)制包括神經(jīng)元突觸形態(tài)改變，基因表達(dá)增加，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑改變等[13]。

2.1 多巴胺

多巴胺（DA）作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，不僅參與調(diào)節(jié)運(yùn)動功能，而且還是調(diào)節(jié)情緒活動的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一。研究證實(shí)，黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少達(dá)50%以上，基底節(jié)中DA含量減少達(dá)80%以上時出現(xiàn)PD典型的運(yùn)動癥狀。PD的病理變化主要表現(xiàn)為黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)DA耗竭[14]，DA也是一種控制情感活動的神經(jīng)遞質(zhì)，DA能神經(jīng)元活動的減少，可引起快感喪失或減少、情感淡漠和意志活動減少[15]。中腦邊緣系統(tǒng)的DA通路以及中腦前額葉DA通路的缺陷被證明與認(rèn)知障礙、情感及行為有關(guān)[16]。中腦邊緣系統(tǒng)DA信號的傳導(dǎo)異?？蓪?dǎo)致興趣感的缺失[17]。有研究者[18]認(rèn)為因PD損傷了紋狀體-額葉及邊緣系統(tǒng)的DA通路，使該系統(tǒng)的功能減低，最終產(chǎn)生抑郁的癥狀。由此可知，DA與PDD發(fā)病密切相關(guān)。

2.2 五羥色胺

目前較為公認(rèn)的抑郁癥發(fā)病機(jī)制與五羥色胺（5-HT）水平下降有關(guān)。中縫核的5-HT能神經(jīng)是黑質(zhì)-紋狀體5-HT的主要來源。紋狀體的5-HT含量較多，為僅次于DA的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。目前研究顯示，PD患者腦內(nèi)除了DA、ACH代謝失衡外，還有5-HT降低、組胺相對増加。PD患者中縫核5-HT能神經(jīng)元存在輕至中度的降低，在紋狀體中5-HT降低水平不如DA明顯，特別是伴有情緒障礙的PD患者有明顯降低，這被認(rèn)為是情感障礙的病理生理基礎(chǔ)[19]。5-HT所作用腦區(qū)（邊緣系統(tǒng)、中腦網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)）的功能與抑郁癥中表現(xiàn)出不足的功能明顯相關(guān)。PD患者中縫核存在輕至中度5-HT能神經(jīng)元的減少。5-HT減低可以產(chǎn)生各種抑郁的癥狀，例如：心境、食欲、睡眠、自殺、運(yùn)動、性欲及認(rèn)知功能失調(diào)等[20]。Paulus[21]等研究發(fā)現(xiàn)與不伴抑郁的PD患者相比，伴有抑郁的PD患者中縫背核的5-HT能神經(jīng)元明顯減少。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT）位于5-HT能神經(jīng)末梢，是一種膜蛋白，可反映5-HT能神經(jīng)元功能狀態(tài)[22]。研究發(fā)現(xiàn)[23]，PD患者腦標(biāo)本中縫背核、紋狀體以及黑質(zhì)的SERT標(biāo)記信號與健康組相比呈不同程度的降低，PD患者腦標(biāo)本腦干中縫背核的若干亞區(qū)標(biāo)記信號均明顯減少，說明PD患者腦內(nèi)存在5-HT神經(jīng)元功能紊亂，PD患者抑郁的發(fā)生很可能與SERT蛋白的減少有關(guān)。此外，5-HT對DA的生物反饋機(jī)制也參與了PDD的發(fā)生，5-HT在生理狀態(tài)下抑制腦內(nèi)DA的釋放，由于DA水平的下降，5-HT的釋放隨之而減少，引起了抑郁的發(fā)生[24]。研究表明，PDD患者中縫核中5-羥色胺（5-HT）神經(jīng)元的丟失遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于無抑郁癥PD患者[25]。可能是多種因素導(dǎo)致腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT）遞質(zhì)釋放降低而引起抑郁癥的發(fā)生[26]，也可能為PD進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致的功能損害的表現(xiàn)。孟慶進(jìn)[27]等和劉玉梅等[28]都認(rèn)同抑郁的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺（5-HT)、去甲腎上腺素（NE）及其受體功能低下，中腦邊緣系統(tǒng)DA功能失調(diào)和DA受體功能不良有關(guān)。

2.3 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（NE）的降低也被認(rèn)為是PD患者產(chǎn)生抑郁癥狀的原因之一[18]。黑質(zhì)DA系統(tǒng)與基底節(jié)其他神經(jīng)基質(zhì)之間在功能和解剖方面存在復(fù)雜的聯(lián)系，除了影響5-HT外，還會影響NE系統(tǒng)。藍(lán)斑是NE神經(jīng)元的主要起源部位，NE神經(jīng)纖維分布到邊緣系統(tǒng)和額前葉皮質(zhì)，被認(rèn)為與情感調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能有關(guān)。PD患者藍(lán)斑的NE明顯減少，這也可能是PD伴抑郁癥狀的發(fā)病機(jī)理之一[29,30]。NE減少還可以影響注意力、影響記憶力及認(rèn)知功能，PD患者藍(lán)斑、中縫核色素神經(jīng)元顯著喪失，導(dǎo)致5-HT和NE的分泌均明顯降低，使患者出現(xiàn)抑郁癥狀。Chia[31]研究發(fā)現(xiàn)PD伴抑郁的患者腦脊液中DA、NE代謝產(chǎn)物高香草酸和3-甲氧-4-輕基苯乙二醇濃度降低。楊綸先[32]等通過高效液相色譜儀和電化學(xué)檢測器檢測PD伴抑郁組和正常對照組的腦脊液，發(fā)現(xiàn)PD伴發(fā)抑郁的患者其腦脊液中高香草酸和3-甲氧-4-羥基苯乙二醇(MHPG)含量顯著減少，認(rèn)為抑郁癥狀可能與5-HT和NE的缺乏有關(guān)。

2.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）通過與其高親和力受體TrkB結(jié)合，支持神經(jīng)元的存活并促進(jìn)突觸形成[37-39]。BDNF可以通過上調(diào)下游信號PKC來減少加帽活動，該下游信號PKC可以結(jié)合到MRCKS催化結(jié)構(gòu)域并通過促進(jìn)樹突棘生長促進(jìn)突觸形成[40,41]。BDNF與TrkB受體在單個樹突節(jié)段上的相互作用刺激PSD-95向其他樹突以及局部刺激神經(jīng)元的突觸運(yùn)輸增加[42]。研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）與原發(fā)性抑郁癥的發(fā)病相關(guān)，且與PD的發(fā)生有關(guān)，提示這些BDNF可能與PDD的發(fā)生有關(guān)[33]。據(jù)報道，PD患者的BDNF水平顯著降低[34]。動物實(shí)驗(yàn)表明抗帕金森藥物治療后BDNF水平顯著增加[35]，此外抗抑郁藥可通過改善BDNF水平和增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生來改善PD的癥狀[36]。

3 帕金森伴抑郁的中醫(yī)治療機(jī)制研究

方媛[43]研究了63例出現(xiàn)精神癥狀的血瘀風(fēng)動型PD患者，發(fā)現(xiàn)中藥抗震止痙膠囊聯(lián)合西藥治療血瘀風(fēng)動型PD精神癥狀優(yōu)于單純西藥治療，能夠改善血瘀風(fēng)動型PD精神癥狀，治療組血漿同型半胱氨酸（Hcy）下降。趙志勇[44]選取60例符合帕金森病合并抑郁障礙（肝氣郁結(jié)型）患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用抗震止痙膠囊治療肝氣郁結(jié)型帕金森病抑郁在改善中醫(yī)癥候以及下調(diào)患者血清促炎因子IL-1β，IL-6，TNF-α水平方面優(yōu)于對照組。涂燕芬[45]收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝氣郁結(jié)型帕金森病伴發(fā)抑郁患者70名，發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯能有效改善肝氣郁結(jié)型PDD患者各項(xiàng)癥狀，并提高PDD患者血清5-HT、DA含量。從中醫(yī)治療PDD的相關(guān)文獻(xiàn)來看，大部分采取的是漢密爾頓量表評分的改變以及中醫(yī)癥狀的改善，多為中藥復(fù)方療效評價，涉及機(jī)制類研究較少。而從檢測指標(biāo)來看，不同證型的PDD患者改善指標(biāo)不一樣，有助于針對不同證型病人病情變化的判斷。

4 討論

帕金森與抑郁的神經(jīng)生物學(xué)改變有共同之處（如DA能神經(jīng)元的減少），針對帕金森與抑郁共有的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可作為帕金森病伴抑郁機(jī)制研究的重點(diǎn)。中醫(yī)治療不同證型的帕金森病伴抑郁在臨床上已顯示出一定的療效，其優(yōu)勢在于中藥對于帕金森病抑郁的治療可根據(jù)不同病人的不同體質(zhì)進(jìn)行辨證治療，故患者依從性較好。但帕金森病伴抑郁的中醫(yī)藥研究仍存在一些問題：臨床研究中大樣本、多中心治療的研究尚少，重復(fù)性較差，影響了研究結(jié)果的科學(xué)性；有關(guān)PDD的中醫(yī)研究中辨證分型未統(tǒng)一，療效評價標(biāo)準(zhǔn)不一致；現(xiàn)有PDD中醫(yī)研究多為臨床癥狀的療效觀察，生物學(xué)機(jī)制研究較少；基礎(chǔ)研究未充分利用帕金森與抑郁共有的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，不同證型PDD選取的指標(biāo)未闡述中醫(yī)藥與共有的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的關(guān)系；涉及PDD生物學(xué)機(jī)制的研究相互之間關(guān)聯(lián)性差，難以形成不同證型特異性生理改變標(biāo)志物的系統(tǒng)構(gòu)架。因此，此后研究PDD中醫(yī)證候與療效時，可側(cè)重于帕金森與抑郁共有的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，在此基礎(chǔ)上探索中醫(yī)藥治療PDD的雙重調(diào)節(jié)作用，以解釋中醫(yī)藥治療PDD的起效機(jī)制。