李為兵（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院泌尿疾病中心，重慶401120）

尿石癥是泌尿外科的常見病。我國成年人尿石癥的患病率為6.5%，且復(fù)發(fā)率高，5年復(fù)發(fā)率可達(dá)50%，嚴(yán)重威脅患者健康[1]。近年來，隨著鈥激光、高能超聲技術(shù)的進(jìn)步，尿石癥的治療進(jìn)入了微創(chuàng)時代，經(jīng)皮腎鏡、輸尿管硬鏡、輸尿管軟鏡等技術(shù)創(chuàng)傷小，患者術(shù)后恢復(fù)快，得到了醫(yī)生和患者的青睞。然而，微創(chuàng)碎石術(shù)治療也帶來了一些并發(fā)癥，其中尿源性膿毒癥最為兇險。本文就尿源性膿毒癥定義的演變及診治進(jìn)展做一介紹。

1 定義演變

尿源性膿毒癥為尿路感染引起的膿毒癥，既往認(rèn)為當(dāng)尿路感染出現(xiàn)臨床感染癥狀且伴有全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），如出現(xiàn)發(fā)熱或體溫降低、白細(xì)胞升高或降低、心動過速、呼吸急促時，即可診斷為尿源性膿毒癥[1]。尿源性膿毒癥是膿毒癥的一種類型，約占所有膿毒癥的5%。男性高于女性，主要致病菌仍是革蘭陰性菌。近年來，隨著腔道泌尿外科的普及和迅猛發(fā)展，其相關(guān)并發(fā)癥日益引起大家注意。尿源性膿毒癥為其風(fēng)險最大的并發(fā)癥之一，具有起病突然、進(jìn)展迅速、病死率高的特點，因而引起了廣大泌尿外科醫(yī)生的足夠重視。

2004 年，國際相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)學(xué)專家以實證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，共同制定了第1版膿毒癥治療指南，即“拯救膿毒癥運動（SSC）：國際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克管理指南”。歷經(jīng)2008年和2012年的修訂，SSC指南已經(jīng)成為臨床醫(yī)生治療膿毒癥最為重要的參考[2]。其中，膿毒癥被定義為明確或可疑感染引起的SIRS，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克。嚴(yán)重膿毒癥指膿毒癥伴由其導(dǎo)致的器官功能障礙和（或）組織灌注不足。膿毒性休克指膿毒癥伴其所致的低血壓，雖經(jīng)液體治療仍無法逆轉(zhuǎn)。參照指南，尿源性膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為當(dāng)患者有尿路感染證據(jù)，同時出現(xiàn)SIRS臨床表現(xiàn)：（1）體溫高于38℃或低于 36℃；（2）心率大于 90次/分；（3）呼吸頻率大于20次/分或動脈血二氧化碳分壓低于32 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）白細(xì)胞計數(shù)高于 12×109L-1或低于4×109L-1或未成熟粒細(xì)胞百分比大于10%。滿足其中2項或2項以上指標(biāo)。

時隔4年，臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究又累積了大量高質(zhì)量文獻(xiàn)，改變著醫(yī)務(wù)工作者對膿毒癥的認(rèn)識。在2016年第3次國際膿毒癥共識會上，首次把序貫器官衰竭評估（SOFA）納入到定義中[3]。2016版新定義最重大的變化是廢除了SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，膿毒癥被確定為宿主對感染的免疫反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，其中SOFA評分大于或等于2分。由于SOFA評分在重癥監(jiān)護(hù)室外難以實施，新定義另外發(fā)展出quick SOFA（qSOFA）評分系統(tǒng)。qSOFA診斷標(biāo)準(zhǔn)只包含3項指標(biāo)：（1）低血壓（收縮壓小于或等于 100 mm Hg）；（2）呼吸急促（呼吸頻率大于或等于22次/分）；（3）意識障礙[格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）低于15分，見表1]，只要符合上述其中2項加上有證據(jù)顯示尿路感染，就能診斷為尿源性膿毒癥。膿毒性休克的最新定義是在膿毒癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)補(bǔ)液無法糾正的低血壓及血乳酸水平高于2 mmol/L。qSOFA評分系統(tǒng)較先前的SIRS標(biāo)準(zhǔn)更簡單、易于操作，方便臨床醫(yī)生在床旁早期辨識膿毒癥，迅速給予強(qiáng)有力措施干預(yù)，以提高患者生存率。

表1 GCS評分

2 早期診斷

尿源性膿毒癥發(fā)生時，隱蔽性強(qiáng)，起病迅速，進(jìn)展快，病死率很高。如同急性心肌梗死的診治一樣，膿毒癥治療也存在黃金時間。治療啟動時間對提高患者生存率極為重要，愈早做出診斷和干預(yù)，患者生存率愈高。通過病原學(xué)檢測找到致病菌是診斷感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但耗時長且陽性率低。臨床上常用的血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)檢測速度較快，但敏感性、特異性較差。目前，國內(nèi)外各大指南均推薦降鈣素原（PCT）用于輔助膿毒癥的早期診斷。PCT是降鈣素前體物，健康人體內(nèi)不含有或含量極少（＜0.05 ng/mL），在全身受到細(xì)菌、真菌、寄生蟲等感染時顯著升高，病毒或局部感染時其值往往正常或僅輕微升高。PCT具備以下特點：（1）細(xì)菌侵入后2～3 h即可測得，6～12 h達(dá)到峰值，非常利于早期診斷；（2）半衰期24 h左右，利于臨床判斷療效；（3）PCT升高水平與細(xì)菌感染程度呈顯著正相關(guān)，可反映病情嚴(yán)重程度。

SINGER等[4]回顧性分析了近年來發(fā)表的90余篇PCT用于感染輔助診斷及抗生素療效評估的相關(guān)文獻(xiàn)，并按證據(jù)級別分為4個等級，具體分級情況見表2。作者前期的研究結(jié)果表明，對于經(jīng)皮腎碎石取石術(shù)患者，血清PCT的敏感性、特異性和陽性似然比均高于白細(xì)胞計數(shù)、血細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等傳統(tǒng)的炎性指標(biāo)，動態(tài)監(jiān)測患者PCT變化對早期診斷膿毒癥的發(fā)生及判斷尿源性膿毒癥病程進(jìn)展更為準(zhǔn)確[5-6]，值得臨床重視和推廣。作者建議，當(dāng)PCT＜0.1 ng/mL時，不使用抗菌藥物；當(dāng)PCT＞0.5 ng/mL時提示存在嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥，排除其他導(dǎo)致PCT升高的原因后需要使用抗菌藥物治療；PCT≥10.0 ng/mL，幾乎為嚴(yán)重細(xì)菌膿毒癥，有高病死率。每天1次的監(jiān)測可幫助臨床及時判斷療效，必要時可以每6小時監(jiān)測1次。

另外，長時間的抗菌藥物暴露會增加耐藥株的出現(xiàn)和導(dǎo)致藥物毒性反應(yīng)，療程過短或藥物劑量不足又可能增加感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，安全地減少抗菌藥物的使用至關(guān)重要。PCT還可作為膿毒癥停用抗菌藥物或降階梯治療的輔助指標(biāo)。最近發(fā)表在《柳葉刀·感染病學(xué)》雜志上的一項開放性多中心隨機(jī)對照研究，以PCT下降80%或低于0.5 ng/mL作為停用抗菌藥物的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)PCT指導(dǎo)抗菌藥物使用可以減少抗菌藥物使用時間和每天使用劑量，且病死率有所下降[7]。

表2 PCT用于感染輔助診斷及抗生素療效評估證據(jù)級別

3 治療進(jìn)展

關(guān)于嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的治療，早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療（EGDT）理念一直占據(jù)著重要地位。近年來，有關(guān)EGDT的有效性備受爭議，2016版SSC指南也對此進(jìn)行了修正[8]。作者認(rèn)為，尿源性膿毒癥/膿毒性休克的治療應(yīng)包括3個層級，具體如下。（1）病因治療：處置原發(fā)?。ㄈ缃獬谀虻拦Ｗ瑁┖蛷?qiáng)有力的抗感染；（2）支持治療：維持血流動力學(xué)穩(wěn)定和保持氣道通暢；（3）輔助治療：如糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、血糖管理等。其中，特別需要強(qiáng)調(diào)的是，提倡?？婆c重癥醫(yī)學(xué)、感染等科室的多學(xué)科協(xié)同診治。

3.1 積極處理原發(fā)病 尿源性膿毒癥的發(fā)生與局部因素有關(guān)，如泌尿道任何部位的狹窄、結(jié)石、占位、先天畸形、神經(jīng)源性膀胱等。在病因?qū)W治療上，積極處理原發(fā)病，盡快地解除梗阻是第一要務(wù)，這是泌尿外科醫(yī)生需要優(yōu)先考慮的問題。

隨著腔道技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)等腔內(nèi)操作應(yīng)用越來越廣泛。尿源性膿毒癥常發(fā)生于術(shù)中及術(shù)后數(shù)小時內(nèi)，若救治不及時病死率極高，歐美國家報道碎石術(shù)后尿膿毒癥發(fā)病率為5%～20%，病死率高達(dá)40%～50%。因此，手術(shù)操作中應(yīng)注意保持較低的灌注壓，密切關(guān)注患者生命體征變化，若一期手術(shù)困難、預(yù)計手術(shù)時間較長可以放置引流管，待二期手術(shù)再行處理[9-10]。

3.2 抗菌藥物的使用 一旦明確診斷為嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克，應(yīng)在1 h內(nèi)開始有效的靜脈抗菌藥物治療。在抗菌藥物使用前，需留取恰當(dāng)?shù)臉?biāo)本進(jìn)行病原學(xué)培養(yǎng)。初始階段的經(jīng)驗性抗感染治療，抗菌藥物應(yīng)覆蓋所有可能的致病菌[細(xì)菌和（或）真菌]。作者的經(jīng)驗是必要時早期應(yīng)用碳青霉烯類抗生素。后期應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果采用敏感抗菌藥物，及時降階梯治療。專科醫(yī)生每天均應(yīng)重新評估降級抗菌藥物的可能性，只要有明確的微生物報告或是臨床有足夠的改善，結(jié)合PCT監(jiān)測結(jié)果，就足以支持抗菌藥物降級。建議膿毒癥患者的抗菌藥物療程一般為7～10 d。

3.3 液體復(fù)蘇和輸血 強(qiáng)調(diào)3 h內(nèi)應(yīng)按照患者體重給予30 mL/kg的輸液量，建議初期理想的血壓目標(biāo)為平均動脈壓（MAP）＞65 mm Hg，但需要警惕液體超負(fù)荷情況的出現(xiàn)。推薦晶體液作為膿毒癥及膿毒性休克的首選復(fù)蘇液體，不建議使用羥乙基淀粉或動物性蛋白質(zhì)膠體，這些溶液已被證實會導(dǎo)致患者較高比例的腎損傷和死亡。盡管SSC指南認(rèn)為，無出血的膿毒癥患者不用預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿，但根據(jù)作者的臨床研究和體會，適當(dāng)應(yīng)用血漿進(jìn)行擴(kuò)容，可以有效維持膠體滲透壓，有較好的復(fù)蘇效果并保證足夠的安全性。

如果患者無組織灌注不足，且無心肌缺血、重度低氧血癥或急性出血，可在血紅蛋白（Hb）＜70 g/L時才輸注紅細(xì)胞，使Hb維持在70～90 g/L。過度輸血會導(dǎo)致較高比率的器官損傷和死亡。

3.4 血管活性藥物的使用 推薦去甲腎上腺素作為首選縮血管藥物。可考慮在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用小劑量血管加壓素以升高M(jìn)AP或減少去甲腎上腺素用量。當(dāng)需要使用更多的縮血管藥物來維持足夠的血壓時，建議選用腎上腺素（加用或替代去甲腎上腺素）。對快速性心律失常風(fēng)險低或心動過緩的患者，可用多巴胺作為去甲腎上腺素的替代縮血管藥物。

3.5 機(jī)械通氣 對于膿毒癥引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征患者，使用低潮容積（6 mL/kg）、限制最高吸入壓[30 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）]、呼氣末正壓通氣的策略。同時控制輸液，頭部抬高30°～45°，避免發(fā)生吸入性或呼吸器肺炎。建議膿毒癥患者在機(jī)械通氣時，使用程序化鎮(zhèn)靜。

3.6 糖皮質(zhì)激素的使用 關(guān)于激素的使用還存在爭議，一般認(rèn)為不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒性休克。作者的經(jīng)驗是，對于容量充足、升壓劑無效的膿毒性休克患者，可使用氫化可的松每天200 mg劑量補(bǔ)充。

3.7 血糖控制 嚴(yán)格的血糖控制對于膿毒癥患者生存并沒有幫助，反而增加低血糖并發(fā)癥，建議在血糖連續(xù)2次測量在180 mg/dL以上才需要使用連續(xù)型胰島素。血糖標(biāo)準(zhǔn)控制在180 mg/dL以下即可，不需嚴(yán)格降至110 mg/dL。

3.8 其他 （1）對于有胃腸道出血危險因素的膿毒癥患者，建議使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或H2受體拮抗劑來預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生；（2）在無禁忌證的情況下，推薦對嚴(yán)重膿毒癥患者應(yīng)用肝素進(jìn)行深靜脈血栓的預(yù)防；（3）膿毒癥會導(dǎo)致高乳酸血癥，但是隨著血流動力學(xué)的改善，高乳酸血癥也會隨之改善。除非pH值低于7.15，否則不建議使用碳酸氫鈉治療；（4）對于膿毒癥合并腎衰竭的患者，建議采用連續(xù)性腎臟替代治療；（5）嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克復(fù)蘇后血流動力學(xué)穩(wěn)定者宜盡早開始營養(yǎng)支持，首選腸內(nèi)營養(yǎng)。

4 小 結(jié)

膿毒癥的定義隨著近20年的演變，不斷進(jìn)行修正。由之前的SIRS標(biāo)準(zhǔn)發(fā)展為當(dāng)前的qSOFA評分系統(tǒng)，體現(xiàn)了醫(yī)務(wù)工作者對膿毒癥認(rèn)識的不斷深入。作者在對尿源性膿毒癥的基礎(chǔ)研究與臨床診治中也積累了一定經(jīng)驗，建議對其診治把握以下幾個關(guān)鍵點：（1）早期診斷對于提高患者生存率至關(guān)重要，PCT可用于膿毒癥的早期診斷，以PCT＞0.5 ng/mL為臨界值。（2）積極處置原發(fā)病，如解除泌尿道梗阻等；（3）強(qiáng)力抗感染治療，一旦明確診斷，應(yīng)在1 h內(nèi)開始有效的靜脈抗菌藥物治療。在沒有藥敏結(jié)果時應(yīng)用廣譜抗菌藥物，推薦早期應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，適時降階梯治療。（4）充分的液體復(fù)蘇，強(qiáng)調(diào)3 h內(nèi)給予30 mL/kg的輸液量，首選晶體液，MAP＞65 mm Hg 是初期理想的血壓目標(biāo)。（5）呼吸機(jī)輔助正壓呼吸，維持正常血氧飽和度。（6）全身支持治療，預(yù)防多臟器衰竭、應(yīng)激性潰瘍、深靜脈血栓等發(fā)生。（7）強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作。

當(dāng)前，正處于膿毒癥3.0時代，也許不久的將來就會迎來膿毒癥4.0、5.0，現(xiàn)有的觀念將不斷得到更新甚至在某些認(rèn)知領(lǐng)域發(fā)生顛覆，這有賴于循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展和臨床經(jīng)驗的累積。

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