董居浩

山東公安邊防總隊青島市公安邊防支隊衛(wèi)生隊，山東青島266000

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是發(fā)生于卒中后，出現(xiàn)一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征，常伴有軀體癥狀，是腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一[1]。如未及時發(fā)現(xiàn)和治療，可影響患者神經(jīng)功能障礙恢復(fù)，降低生活質(zhì)量，與卒中預(yù)后不良相關(guān)[2]。因此，早期識別及治療PSD具有重要意義。PSD的發(fā)生機制較為復(fù)雜，并不單是由于卒中導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙后的心理應(yīng)激反應(yīng)。高同型半胱氨酸血癥是公認的腦梗死的危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，補充B族維生素，不僅可降低血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的水平，降低發(fā)生腦卒中的風(fēng)險，還可以降低腦卒中患者發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險[3]，提示Hcy可能與PSD有關(guān)。本研究旨在進一步探討血漿Hcy水平與PSD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2017年1月期間在青島大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首次發(fā)生腦梗死且在發(fā)病24h內(nèi)入院的患者共256例。所有病例均符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實；年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）既往抑郁癥、精神疾病、認知障礙或癡呆病史；（2）精神病家族史；（3）意識障礙；（4）嚴(yán)重失語或構(gòu)音障礙或視力聽力障礙無法配合檢查者；（5）合并影響血漿Hcy水平的代謝性疾?。唬?）發(fā)病前服用影血漿Hcy水平的藥物；（7）其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（8）心肝腎功能不全、惡性腫瘤、休克等。所有研究對象及家屬均簽署知情同意書。在隨訪過程中根據(jù)是否發(fā)生PSD分為非PSD組和PSD組。收集所有病例的性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度（美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分即NIHSS評分）、腦卒中危險因素（包括腦卒中家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）等一般資料。

表1 兩組研究對象的一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 PSD的診斷及治療 對所有研究對象進行為期3個月的隨訪，分別在入院當(dāng)天、發(fā)病后1月及發(fā)病后3月時詢問并記錄患者的心境、愉快感、自卑和自責(zé)、輕生觀念、遲滯、激越、注意、記憶、睡眠、食欲、體重、乏力等情況。對研究對象進行漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression rating scale，HAMD17項版本）評價，由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師分別獨立評分，并進行一致性檢驗（Kappa值為0.82），取兩名醫(yī)師評分的平均值作為該研究對象的HAMD分值。HAMD＜7分為正常，HAMD7～ 17分為輕度抑郁，HAMD17 ～ 24分為中度抑郁，HAMD＞24分為重度抑郁[2]。如研究對象的HAMD＜7分則納入非PSD組；任何一次隨訪發(fā)現(xiàn)研究對象HAMD≥7分即納入PSD組，并給予相應(yīng)心理治療、藥物治療等。如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)以下情況，則轉(zhuǎn)診精神衛(wèi)生中心治療：（1）重度抑郁；（2）伴有自殺風(fēng)險（自殺想法和/或自殺行為）；（3）治療效果不明顯，或復(fù)發(fā)性抑郁、難治性抑郁等；（4）伴有精神病性癥狀。

1.2.2 血漿Hcy水平測定 所有患者于入院后第二天清晨空腹使用EDTA抗凝管采肘靜脈血3mL，立即送入實驗室檢測。經(jīng)Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀，采用透射免疫比濁法測定血漿Hcy水平（正常值4.0～15.4μmol/L），試劑采用Beckman公司原裝試劑盒，并同時采血測定血糖、血脂、肝腎功能等血液指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

計量資料以（x±s） 表示，符合正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料的組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。均采用SPSS19.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象一般資料的比較

PSD組共70例患者，非PSD組共186組患者。兩組患者的BMI、卒中家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥的分布情況無明顯差異（P均大于0.05）。PSD組患者的年齡、女性比例及神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度（NIHSS評分）均高于非PSD組（P＜0.05）。見表1。

2.2 PSD組和非PSD組病例血漿Hcy水平的比較

PSD組病例的血漿 Hcy水平為（25.4±4.2）（11.5～30.9）μmol/L，非PSD組病例的血漿Hcy水平為（15.1±5.4）（8.6～ 23.3）μmol/L，兩組病例的血漿Hcy水平的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.045，P＜0.05），PSD組病例的血漿Hcy水平明顯高于非PSD組。

2.3 PSD組病例HAMD分數(shù)與Hcy水平的相關(guān)性分析

對PSD組病例的HAMD分數(shù)與血漿Hcy水平的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析顯示，血漿Hcy水平與PSD組病例的HAMD分數(shù)呈正相關(guān)（r=0.762，P ＜ 0.05）。

3 討論

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，主要來源于飲食中攝取的蛋氨酸，是蛋氨酸代謝過程中一個重要的中間產(chǎn)物。Hcy有三條代謝途徑：（1）被重新甲基化為蛋氨酸（再甲基化途徑）；（2）與絲氨酸結(jié)合為胱硫醚（轉(zhuǎn)硫化途徑）；（3）直接釋放到細胞外液（這部分與血漿中檢測到的Hcy水平密切相關(guān)）。Hcy合成和代謝途徑中相關(guān)的酶系統(tǒng)缺陷、營養(yǎng)缺乏（葉酸、維生素B6和B12等缺乏）均可引起高Hcy血癥。除此之外，年齡、種族、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒、咖啡、高蛋氨酸飲食等）、藥物（氨甲喋呤、卡馬西平、苯妥英鈉等）和其他疾?。ㄈ缏阅I功能不全）等因素均會影響血漿Hcy水平。Hcy對神經(jīng)細胞和血管具有直接毒性作用，可以導(dǎo)致DNA鏈斷裂、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細胞凋亡[5]。目前已發(fā)現(xiàn)Hcy參與多種疾病的病理生理過程，包括心腦血管疾病、癡呆、帕金森病、終末期腎病等[6-11]。

PSD是腦卒中后常見的并發(fā)癥，多發(fā)生于卒中后1月～ 2年，有研究報道腦卒中后3月內(nèi)PSD的發(fā)生率約為29%[12]。其發(fā)生機制尚不完全明確，目前被廣泛接受的是神經(jīng)生物學(xué)機制和社會心理學(xué)機制共同作用的結(jié)果。已有多項研究發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平升高與PSD有關(guān)[13-17]，其中Almeida 等發(fā)現(xiàn)血漿Hcy升高的老年卒中患者，發(fā)生PSD的風(fēng)險增加70%[16]。而Taylor等發(fā)現(xiàn)通過補充B族維生素及葉酸，降低血漿Hcy水平，可降低腦血管病患者發(fā)生抑郁障礙的風(fēng)險或改善抗抑郁治療的效果[3]。

本研究中共收集急性腦梗死病例256例，其中發(fā)生PSD者70例，發(fā)生率為27.3%。對PSD組病例和非PSD組病例的一般資料進行分析發(fā)現(xiàn)，PSD組病例的年齡大于非PSD組病例，女性比例高于非PSD組，NIHSS評分高于非PSD組，提示年齡、性別及神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度也有可能是發(fā)生PSD的危險因素，與既往研究報道一致[15，17]。PSD組和非PSD組病例的血漿Hcy水平差異存在顯著性，PSD組的血漿Hcy水平高于非PSD組，且血漿Hcy水平和PSD患者HAMD評分存在正相關(guān)關(guān)系，提示血漿Hcy水平升高與可能PSD的發(fā)生有關(guān)，且血漿Hcy水平越高，抑郁程度可能越重。這與既往多項研究結(jié)果一致[14-15，17]。目前認為Hcy參與PSD的機制可能有以下幾種[18-19]：（1）激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA）對神經(jīng)細胞產(chǎn)生興奮性毒性作用；（2）引起氧化應(yīng)激反應(yīng)破壞神經(jīng)細胞的氧化還原信號通路；（3）誘導(dǎo)DNA鏈斷裂導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡；（4）對血管的直接毒性作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂；（5）影響神經(jīng)遞質(zhì)如五羥色胺（5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）及去甲腎上腺素（moradrenaline bitartrate，NE）等的合成和代謝；（6）影響能量儲存和利用的重要化合物肌酸和磷酸肌酸的含量，引起腦的能量代謝紊亂。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生與腦梗死急性期高血漿Hcy有關(guān)，且Hcy水平與PSD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示對于急性腦梗死的病人常規(guī)篩查血漿Hcy水平有助于預(yù)測發(fā)生PSD的風(fēng)險，而對于這類患者，盡早給予維生素B6、B12及葉酸等進行干預(yù)，降低血Hcy，不僅有助于預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，還能降低發(fā)生PSD的風(fēng)險，從而提高患者的生活質(zhì)量。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、女性及神經(jīng)功能障礙的嚴(yán)重程度均可能與PSD的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。本研究樣本量較小，因部分患者基線及影像資料不完整，對于腦梗死急性期血漿Hcy水平與PSD的關(guān)系以及與PSD有關(guān)的其他危險因素尚需大樣本前瞻性隊列研究來證實，以期為PSD的早期預(yù)測和干預(yù)提供更多指導(dǎo)。

[1] Yang R，Lu B，Li T，et al.The relationship between highsensitivity C-reactive protein at admission and post stroke depression：a 6-month follow-up study[J].Int J Geriatr Psychiatry，2016，31（3）：231-239.

[2] 王少石，周新雨，朱春燕.卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識[J].中國卒中雜志，2016，11（8）：685-693.

[3] Taylor MJ，Carney SM，Goodwin GM，et al.Folate for depressive disorders：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Psychopharmacol，2004，18（2）：251-256.

[4] 王新德.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-381.

[5] Folstein M，Liu T，Peter I，et al.The homocysteine hypothesis of depression[J].Am J Psychiatry，2007，164（6）：861-867.

[6] Amin HK，El-Sayed MIK，Leheta OF.Homocysteine as a predictive biomarker in early diagnosis of renal failure susceptibility and prognostic diagnosis for end stages renal disease[J].Renal Fail，2016，38（8）：1267-1275.

[7] Miwa K，Okazaki S，Yagita Y，et al.Increased total homocysteine levels are associated with the risk of dementia independently of cerebral small-vessel disease[J].Stroke（Suppl 1），2015，46：A224.

[8] Smith AD，Refsum H.Homocysteine，B vitamins，and cognitive impairment[J].Annu Rev Nutr，2016，36（1）：211-239.

[9] Balachandar V，Sureshkumar S，Mohanadevi S，et al.Peripheral blood markers of homocysteine，paraoxonase1（PON1） activity and oxidative stress in autism[J].Int J Dev Neurosci，2015，47：82-83.

[10] Ganguly P，Alam SF.Role of homocysteine in the development of cardiovasculardisease[J].Nutr J，2015，14（1）：1.

[11] Todorovi? Z，D?olji? E，Novakovi? I，et al.Homocysteine serum levels and MTHFR C677T genotype in patients with Parkinson's disease，with and without levodopa therapy[J].Journal of the Neurological Sciences ，2006，248（1-2）： 56-61.

[12] 石麗娜，朱慶雨，榮根滿.腦卒中后抑郁的發(fā)病率與臨床特點 [J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（13）：142-143.

[13] Shi Z，Guan Y，Huo YR，et al.Elevated total homocysteine levels in acute ischemic stroke are associated with longterm mortality[J].Stroke，2015，46（9）：2419-2425.

[14] Pascoe MC，Crewther SG，Carey LM，et al.Homocysteine as a potential biochemical marker for depression in elderly stroke survivors[J].Food & Nutrition Research，2012，56（4）：I4973.

[15] Li Y，Cao LL，Liu L，et al.Serum levels of homocysteine at admission are associated with post-stroke depression in acute ischemic stroke[J].Neurol Sci，38（5）：811-817.

[16] Almeida OP，McCaul K，Hankey GJ，et al.Homocysteine and depression in later life[J].Arch Gen Psychiatry，2008，65（11）：1286-1294.

[17] 楊彩梅，李雪斌，王潔，等.急性缺血性卒中后抑郁的相關(guān)危險因素分析[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2016，29（6）：401-404.

[18] 韓旭慶，黎紅華.高同型半胱氨酸血癥與卒中后抑郁相關(guān)性的研究進展[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2015，23（3）：237-240.

[19] Warner-Schmidt JL，Duman RS.VEGF is an essential mediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressants[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（11）：4647-4652.