張飛越，劉 通，高 攀，費(fèi)素娟

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 江蘇 徐州 221000

病例患者，女，68歲，因“間斷發(fā)熱1個(gè)月余，雙下肢水腫2 d”于2017年8月28日入住徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，1個(gè)月前因發(fā)熱伴腹部疼痛不適至我市六院就診，體溫最高39.5 ℃，查糞便隱血陽性，電子結(jié)腸鏡見：直腸及乙狀結(jié)腸黏膜充血水腫，見出血斑點(diǎn)及糜爛，表面覆以白色黏液膿苔，外院病理見：(乙狀結(jié)腸)黏膜內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，局部黏膜上皮缺損。診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎(UC)”，予以“氫化潑尼松”灌腸，柳氮磺吡啶口服治療，經(jīng)治療后腹痛好轉(zhuǎn)，仍時(shí)有發(fā)熱，以午后為主，體溫38 ℃左右，偶伴畏寒、寒戰(zhàn)不明顯，同時(shí)有雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、腰背部及左下肢足跟部疼痛不適， 2 d前出現(xiàn)雙下肢水腫，為進(jìn)一步診治來我院。

患者既往有右側(cè)髖關(guān)節(jié)及骶髂關(guān)節(jié)伴右膝關(guān)節(jié)疼痛不適30余年，間斷至當(dāng)?shù)匦l(wèi)生所行“封閉治療”可緩解。入院體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。 患者一般情況尚可，皮膚黏膜無蒼白、黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大。頭部未見異常，心肺未見陽性體征。腹部無壓痛，未觸及包塊，肝脾未觸及腫大，墨菲征陰性。雙側(cè)肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，骶髂關(guān)節(jié)壓痛、活動(dòng)受限，“4字征”陽性，脊椎無壓痛，雙下肢凹陷性水腫。入院輔助檢查：血紅蛋白：101 g/L,血小板計(jì)數(shù)：430×109L-1，C反應(yīng)蛋白：56.9 mg/L，纖維蛋白原：5.5 g/L，D-二聚體：0.31 μg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物：6.33 mg/L，血沉：112 mm/h,白細(xì)胞介素6：44 pg/ml，鐵蛋白：583.3 ng/ml，類風(fēng)濕因子：18.4 IU/ml，糞便常規(guī)及尿常規(guī)未見異常， HLA-B27、結(jié)核分枝桿菌γ干擾素、抗核抗體、肥達(dá)氏反應(yīng)、布魯桿菌抗體均陰性。骶髂關(guān)節(jié)平掃CT見：兩側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面骨質(zhì)增生，硬化明顯，髂面為著，關(guān)節(jié)面毛糙，局部呈鋸齒狀，關(guān)節(jié)面下示：鼠咬樣骨質(zhì)破壞，兩側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙不均勻性變窄，盆腔右側(cè)示類圓形水樣低密度影。雙下肢動(dòng)靜脈彩超見：雙側(cè)下肢動(dòng)脈壁毛糙伴多發(fā)斑塊聲像，雙側(cè)小腿部分肌肉間靜脈血栓聲像，風(fēng)濕性多肌痛彩超見：左側(cè)三角肌下滑囊炎聲像，左側(cè)肩鎖關(guān)節(jié)滑膜增厚，內(nèi)示豐富血流信號(hào)，右側(cè)髖關(guān)節(jié)前側(cè)隱窩少量積液聲像。足部彩超見：左足部分跗骨間、跗跖關(guān)節(jié)滑膜增厚伴少許強(qiáng)回聲光點(diǎn)，可見較多血流信號(hào)，左側(cè)踝關(guān)節(jié)滑膜增厚，內(nèi)示較多血流信號(hào)，關(guān)節(jié)腔積液聲像。診斷為：(1)強(qiáng)直性脊柱炎；(2)UC；(3)雙下肢肌間靜脈血栓，予塞來昔布膠囊、氫化潑尼松抗炎，柳氮磺吡啶免疫抑制，阿加曲班抗凝等治療，患者經(jīng)治療后體溫回降，雙下肢水腫消退，予出院繼續(xù)治療。

討論炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)可以發(fā)展為外周關(guān)節(jié)炎(10%～20%)、骶髂關(guān)節(jié)炎(10%～20%)[1-2]，同樣，40%～60%患者的脊柱關(guān)節(jié)炎可發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡和組織學(xué)腸道炎癥表現(xiàn)，強(qiáng)直性脊柱炎是其中重要的一種[3]，早在1965年，WRIGHT等[4-5]就在研究中指出，強(qiáng)直性脊柱炎與UC，一種疾病可能導(dǎo)致另一種疾病，并且可能早于其他很多年發(fā)生。TURKCAPAR等[6]對2001年3月至2004年12月就診于土耳其安卡拉大學(xué)伊本·西拿醫(yī)院的消化科門診的包括UC及克羅恩病(CD)的162例患者進(jìn)行分析，包括78例CD患者和84例UC患者，45.7%(74/162)患者影像學(xué)具有骶髂關(guān)節(jié)炎的表現(xiàn)，6例(3.7%)患者在診斷為IBD之前被診斷為強(qiáng)直性脊柱炎。脊柱炎患者16例(9.9%)，78例CD患者中38例有脊柱關(guān)節(jié)炎，84例UC患者中36例(42.8%)有脊柱關(guān)節(jié)炎。根據(jù)歐洲脊柱關(guān)節(jié)病研究組以及修改過的紐約標(biāo)準(zhǔn)，脊柱關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎患病率分別為45.7%(74/162)和9.9%(16/162)。隨著IBD病程延長，脊柱關(guān)節(jié)炎患病率下降，提示脊柱關(guān)節(jié)炎的在IBD診斷之前就存在或發(fā)生于IBD早期階段。相比之下，隨著脊柱關(guān)節(jié)炎患者疾病時(shí)間的增加持續(xù)，IBD患病率可能增加，對強(qiáng)直性脊柱炎患者的隨訪研究表明，其中6%將發(fā)展為IBD，而有組織學(xué)的慢性炎癥性腸道病變的患者中，15%～25%會(huì)發(fā)展為臨床癥狀明顯的CD，且關(guān)節(jié)炎可能存在初始的隱性形式的CD[7-9]。

關(guān)于產(chǎn)生這一臨床聯(lián)系的原因，相較于早期腸道細(xì)菌(如沙門氏菌和耶爾森氏菌屬)能夠到達(dá)關(guān)節(jié)并且觸發(fā)滑膜炎癥的假設(shè)，外來抗原引發(fā)一系列自身免疫改變的說法更能令人信服，雖然兩者比例不盡相同，也有研究[10-11]指出，CD8+及CD4+T細(xì)胞在強(qiáng)直性脊柱炎患者的滑膜和肌腱中也有豐富的富集，通過對浸潤腸道、循環(huán)外周血及浸潤滑膜的T細(xì)胞進(jìn)行分析，在CD和脊柱關(guān)節(jié)炎患者的腸黏膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了相同的受損的Th1細(xì)胞因子(如IFN-γ、IL-2和TNF-α)[12-13]。VAN DAMME等[ 12]發(fā)現(xiàn)，這些受損Th1細(xì)胞因子在非腸道炎癥的黏膜中也存在，提示在脊柱關(guān)節(jié)炎患者早期，腸道黏膜已有相應(yīng)的改變，即腸道黏膜免疫預(yù)改變的可能。在脊柱關(guān)節(jié)炎患者的結(jié)腸及滑膜中發(fā)現(xiàn)了較高水平的CD163+細(xì)胞[14]，該細(xì)胞能夠表達(dá)高水平的TNF-α。在IBD患者的血清及腸黏膜組織中，IL-6及可溶性IL-6受體(sIL-6R)表達(dá)增加，并能加重腸黏膜的損傷[15-17]。同樣，也有研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)直性脊柱炎血清、骶髂關(guān)節(jié)的 IL-6 水平也處于過度表達(dá)，并與疾病的活動(dòng)性相關(guān)。提示IL-6與兩種疾病的相關(guān)性。有研究[20-21]報(bào)道，CD患者腸黏膜固有層單個(gè)核細(xì)胞 IL-1β 分泌明顯增加，并與病變的內(nèi)鏡和組織學(xué)分級呈正相關(guān)。MERINO等[22]提出了強(qiáng)直性脊柱炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中IL-1β基因表達(dá)異常升高，因而 IL-1β也可能在兩種疾病的并發(fā)中發(fā)揮著作用。因而，強(qiáng)直性脊柱炎與IBD患者的免疫聯(lián)系可以是早期、隱性的，在沒有發(fā)生明顯的癥狀之前，且兩者的免疫聯(lián)系也是多方面的。

早在1973年就有研究[23]指出，與結(jié)直腸炎患者相比，處于急性或慢性病程的更嚴(yán)重的UC患者的親屬的骶髂關(guān)節(jié)炎患病率更高。同時(shí)，累及全結(jié)腸的UC患者比僅僅累及遠(yuǎn)端的UC患者的親屬表現(xiàn)為更高的患病率。HEMMINKI等[24-25]在對瑞典的一個(gè)1964-2004年的大規(guī)模臨床研究中，在因自身免疫性疾病在瑞典所登記的患者子代的自身免疫性疾病95%CI標(biāo)化發(fā)病比分析中指出，父母親有強(qiáng)直性脊柱炎的患者下一代患有UC的標(biāo)化發(fā)病比為1.72，在CD中為1.86，而有CD的患者下一代UC的標(biāo)化發(fā)病比為2.55，雖然低于IBD之間的聯(lián)系，強(qiáng)直性脊柱炎與IBD之間確實(shí)有著一定的遺傳聯(lián)系，全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的到來，復(fù)雜疾病的遺傳學(xué)已經(jīng)迎來了變革。通過對99個(gè)易感基因位點(diǎn)進(jìn)行研究[26]，發(fā)現(xiàn)71個(gè)CD位點(diǎn)；47個(gè)UC位點(diǎn)，約有1/3 CD和UC重疊位點(diǎn)。在這些多基因參與IL-23/Th17信號(hào)通路(IL-23R、IL-12B、JAK2、Tyk2和STAT3)及IL-10、IL-1R2、REL、CARD9、nkx2.3、icoslg、PRDM1、Smad3和ORMDL3的表達(dá)。 IL-23R、ERAP1/2、PSMG1和2p15已經(jīng)確定與強(qiáng)直性脊柱炎明確的聯(lián)系，IL-1R2、antx22、TNFSF15、TNFR1和TRADD名義證據(jù)。這些位點(diǎn)中，IL-23R、psmg1、ERAP1/2 被證實(shí)與IBD相關(guān)。REVEILLE[27]在一項(xiàng)基因匯總分析中則進(jìn)一步指出，Th17通路中，強(qiáng)直性脊柱炎與CD的共同位點(diǎn)有IL-23R、 IL-12B、STAT3、PTGER4，與UC的共同位點(diǎn)有IL-23R、IL-12B、STAT3。NF-κB 通路中，強(qiáng)直性脊柱炎與UC及CD有著共同的CARD9位點(diǎn)，免疫反應(yīng)中強(qiáng)直性脊柱炎與CD共同基因位點(diǎn)有ORMDL3，與UC則為 IL1R2、ORMDL3，強(qiáng)直性脊柱炎與CD具有不明免疫相關(guān)性的基因則有CDKAL1、KIF21B，三者共同的位點(diǎn)為IL-23R、IL-12B、STAT3、CARD9、ORMDL3，不得不說的是， IL-6 可通過 IL-6/IL-6R/STAT3 信號(hào)途徑參與STAT3的活化及Th17的穩(wěn)定[28-30]，并且，NF-κB 作為信號(hào)傳導(dǎo)的樞紐，能夠調(diào)控大量基因轉(zhuǎn)錄,并能釋放TNF-α、IL-10 和 IL-1β 等細(xì)胞因子，對機(jī)體免疫起到調(diào)控的作用[31]，因而，兩種疾病的基因易感性及免疫相關(guān)性也是互相交叉的。

本例患者右側(cè)髖關(guān)節(jié)及骶髂關(guān)節(jié)伴右膝關(guān)節(jié)疼痛不適30余年，雖反復(fù)疼痛，卻未引起重視，間斷至當(dāng)?shù)卦\所行“封閉治療”。強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病時(shí)間較長，病程遷延后1個(gè)月前出現(xiàn)腹痛不適，UC發(fā)病時(shí)間較晚，癥狀以腹痛為主，無典型黏液膿血便，兩種疾病有著共同免疫反應(yīng)及共同通路，患者雙下肢水腫考慮與雙下肢肌間靜脈血栓形成有關(guān)，原因可能是炎癥性疾病的高凝狀態(tài)所致[32]，且患者經(jīng)抗凝治療后水腫消退，關(guān)于治療，從強(qiáng)直性脊柱炎與IBD的共同免疫途徑來看，TNF-α在其中發(fā)揮著重要的作用，抗腫瘤壞死因子治療已成為包括IBD及強(qiáng)直性脊柱等自身免疫性疾病的主要治療手段[33]，Ustekinumab(UST)作為抗 IL-12/IL-23 p40亞基的單克隆抗體。在強(qiáng)直性脊柱炎及CD的治療中均取得了良好的效果[34-35]。因而，未來的治療有賴于對兩種疾病的不同信號(hào)通路個(gè)體化差異進(jìn)行更細(xì)致的劃分，針對性的阻斷從而達(dá)到緩解病情甚至治愈的目的。該病例中，由于患者的經(jīng)濟(jì)承受能力有限，選取了選擇性COX-2抑制劑塞來昔布治療，并取得較好的效果。