麻姣姣，翟妮娜，楊 柳，張?chǎng)?，張桂蓮，吳海琴，展淑琴，?寧

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710004)

腦梗死嚴(yán)重危害人類的健康，針對(duì)腦梗死的病因治療至關(guān)重要。然而在腦梗死患者中，經(jīng)過廣泛的病因篩查，約1/3的患者找不到可能的病因，或者找到兩種或者兩種以上潛在的病因，以致于不能明確病因，這類腦梗死稱為隱源性腦梗死(cryptogenic stroke, CS)[1]。來自于卵圓孔未閉(patent foramen ovale, PFO)的右向左分流(right-to-left shunt, RLS)被認(rèn)為是CS的常見病因。CS中PFO陽性率為40%～50%[2]，但是，在合并PFO的CS患者中，約1/3患者卵圓孔未閉為偶然發(fā)生的，并不是CS的病理生理機(jī)制[3]。反常性栓塞量表(risk of paradoxical embolism, RoPE)的出現(xiàn)為CS患者的病因確定提供了流行病學(xué)工具[4]，經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)(control-enhanced transcranial doppler, c-TCD)因其操作安全簡(jiǎn)單，敏感性高等優(yōu)勢(shì)[5]，被廣泛應(yīng)用于臨床來評(píng)估RLS的程度。目前，在CS患者中RLS嚴(yán)重程度與RoPE之間的相關(guān)性研究鮮有報(bào)道[6]。本研究將對(duì)CS患者RLS嚴(yán)重程度與RoPE評(píng)分之間的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行分析，以便指導(dǎo)CS患者的病因治療。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合TOAST分型CS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，即存在兩種或兩種以上可能的病因，難以確定本次發(fā)病原因者；檢查不充分；經(jīng)過充分的檢查，輔助檢查陰性沒有找到病因；②頭顱MRI或CT有梗死病灶；③年齡18～80歲；④同意行c-TCD或c-TTE檢查。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①拒絕或者不能行c-TCD或c-TTE的患者；②有嚴(yán)重的心肺疾病患者；③排除大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源型、小動(dòng)脈閉塞型、其他病因型腦梗死；④排除房間隔缺損、室間隔缺損。

1.3 病例選擇 連續(xù)收集2014.1-2016.11西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科所有腦梗死患者共368例，符合CS的TOAST診斷標(biāo)準(zhǔn)者138例，根據(jù)c-TCD的檢查結(jié)果，138例CS患者中RLS靜息下陽性者20例，經(jīng)Valsalva誘發(fā)后RLS陰性者63例，陽性者75例，其中Ⅰ級(jí)分流26例，Ⅱ級(jí)分流19例，Ⅲ級(jí)分流30例。其中合并RLS的75例CS患者中，男性45例，女性30例，平均年齡(53.5±11.6)歲；不合并RLS的63例CS患者中，男性44例，女性19例，平均年齡(53.6±11.7)歲。兩組年齡、性別匹配，具有可比性(P>0.05)。

1.4 病史采集 入院24 h內(nèi)空腹采取靜脈血進(jìn)行相應(yīng)的生化檢查，盡快完善頸部血管彩超、c-TCD或c-TTE、頭顱CT或MRI、頭頸部血管MRA、CTA或DSA、心臟彩超、動(dòng)態(tài)心電圖等檢查。所有患者行c-TCD或c-TTE檢查前，均簽署知情同意書,并對(duì)其進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的Valsalva動(dòng)作的培訓(xùn)。

1.5 c-TCD及c-TTE的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 于肘上靜脈注入激活生理鹽水后，分別觀察靜息下及Valsalva動(dòng)作下RLS程度，c-TCD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0級(jí)(無分流)，Ⅰ級(jí)(1～9個(gè)微氣泡)，Ⅱ級(jí)(10～25個(gè)微氣泡)，Ⅲ級(jí)(>25個(gè)或者簾狀、淋雨?duì)?。若c-TCD結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS陽性，再進(jìn)行c-TTE檢查，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)(無分流)，Ⅰ級(jí)(1～9個(gè)微氣泡)，Ⅱ級(jí)(10～30個(gè)微氣泡)，Ⅲ級(jí)(>30個(gè)或者微氣泡充滿左房)。

1.6 RoPE評(píng)分量表 該量表[4]源于12項(xiàng)研究3 674 例CS患者經(jīng)多因素分析所得出的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。RoPE評(píng)分能夠區(qū)分PFO對(duì)缺血性卒中病因貢獻(xiàn)率的大小。量表總分為10分，無高血壓、無糖尿病、無卒中或TIA病史、無吸煙史各得1分，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)皮層下缺血灶得1分，年齡18～29歲得5分，30～39歲得4分，40～49歲得3分，50～59歲得2分，60～69歲得1分，大于等于70歲得0分。最高為10分，最低為0分。

1.7 觀察項(xiàng)目 年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、卒中史、頸動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈狹窄、高同型半胱氨酸血癥、高脂血癥、RoPE分值、c-TCD及c-TTE 靜息下、Valsalva動(dòng)作下RLS分級(jí)情況。

2 結(jié) 果

RoPE評(píng)分根據(jù)發(fā)現(xiàn)RLS的可能性將CS患者有效的分層。RLS的陽性率從46.2%(RoPE評(píng)分0～4分)增加到76.0%(RoPE評(píng)分7～10分)，相應(yīng)的RLS貢獻(xiàn)率從61%增長(zhǎng)到99%(表3)。在研究的138例CS患者中，根據(jù)c-TCD檢查結(jié)果將CS患者分為合并RLS的CS患者75例，不合并RLS的CS患者63例。本研究發(fā)現(xiàn)，合并RLS與不合并RLS的CS患者在高血壓、糖尿病、吸煙史、卒中史、頸動(dòng)脈硬化及高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、RoPE評(píng)分方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05，表1)。RoPE評(píng)分與c-TCD不同RLS分級(jí)的散點(diǎn)圖見圖1，兩者呈正相關(guān)[r=0.26, (95%CI：0.032，0.456)，P=0.024]。

本研究的次要研究結(jié)果為分別比較c-TCD、c-TTE兩種試驗(yàn)靜息與Valsalva動(dòng)作下RLS的發(fā)現(xiàn)率。結(jié)果表示Valsalva動(dòng)作可提高c-TCD的RLS發(fā)現(xiàn)率(P<0.01)，亦可提高c-TTE的RLS發(fā)現(xiàn)率(P<0.01，表2)。c-TCD檢查RLS陽性者75例，其中39例順利完成c-TTE，其結(jié)果提示RLS者30例。此30例患者中，其中c-TTE發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)分流者13例，c-TCD發(fā)現(xiàn)Ⅲ級(jí)分流者15例，兩種方法在分流程度方面具有中等程度的一致，Kappa=0.428(95%CI：0.155，0.688) (表4)。

表1 合并RLS與不合并RLS的138例CS患者的臨床資料比較

Tab.1 Comparison of characteristics of CS patients with and without RLS by c-TCD

臨床特點(diǎn)合并RLS的CS患者(n=75)不合并RLS的CS患者(n=63)t/χ2P年齡(歲)53.5±11.653.6±11.70.0480.961男性60.0%(45/75)69.8%(44/63)1.4480.229高血壓42.7%(32/75)60.3%(38/63)3.534*0.004糖尿病13.3%(10/75)27.0%(17/63)1.314*0.044冠心病5.3%(4/75)6.3%(4/63)0.0650.799吸煙史49.3%(37/75)63.5%(40/63)0.294*0.015卒中史2.7%(2/75)20.6%(13/63)11.41*0.001頸動(dòng)脈硬化29.3%(22/75)47.6%(30/63)4.875*0.027腦動(dòng)脈狹窄24.0%(18/75)19.0%(12/63)0.4920.482高脂血癥13.3%(10/75)31.7%(20/63)6.823*0.009高同型半胱氨酸血癥16.0%(12/75)34.9%(22/63)6.601*0.010RoPE(分)5.36±1.804.71±1.482.317*0.022

與不合并RLS的腦梗死患者比較，*P<0.05；對(duì)兩組年齡進(jìn)行兩樣本方差齊性檢驗(yàn)滿足方差齊性(f=0.143，df=136，P>0.10)，對(duì)兩組RoPE分值進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)滿足方差齊性(F=2.072，df=136，P>0.10)。

圖1 CS患者RoPE評(píng)分與RLS嚴(yán)重程度的相關(guān)關(guān)系

Fig.1 Correlation between RoPE score and RLS severity by c-TCD in CS patients

3 討 論

探尋CS的病因和發(fā)病機(jī)制，對(duì)該類患者的治療和管理至關(guān)重要。RLS可以造成反常性栓塞，RLS多由PFO所致，還包括心外分流(肺動(dòng)靜脈瘺)和其他心內(nèi)分流(房間隔缺損、室間隔缺損)[7]。本研究通過心臟彩超除外了房間隔缺損、室間隔缺損。肺動(dòng)靜脈瘺在人群中發(fā)生率約2～3/10萬，據(jù)文獻(xiàn)中報(bào)道僅有少數(shù)肺動(dòng)靜脈瘺所致的腦梗死[8-10]。國外的研究表明：在CS患者中，發(fā)現(xiàn)的PFO中約1/3是偶然的，并不是CS的病因，因此不能從封堵中獲益[3]。存在RLS的CS患者也存在這樣的問題，必須明確病因，判斷CS病因?yàn)镽LS所致反常性栓塞或是其他病因所致，從而指導(dǎo)治療方案的選擇。

表2 c-TCD、c-TTE靜息下與Valsalva動(dòng)作下RLS陽性率的比較

Tab.2 Comparison of two modalities for detecting RLS detected by c-TCD and c-TTE at rest and by Valsalva maneuver

參數(shù)c-TCD(n=138)c-TTE(n=39)靜息下RLS陽性14.5%(20/138)30.8%(12/39)Valsalva動(dòng)作下RLS陽性54.3%(75/138)77.0%(30/39) χ248.55516.714 P<0.01<0.01

c-TCD檢查Valsalva動(dòng)作與靜息下RLS陽性率比較，P<0.05；c-TTE 檢查Valsalva動(dòng)作與靜息下RLS陽性率比較，P<0.05。

表3 CS患者中不同RoPE評(píng)分RLS的發(fā)現(xiàn)率及預(yù)測(cè)RLS的貢獻(xiàn)率

Tab.3 The observed probability of identifying RLS and the predicted attribution of RLS in different RoPE scores of CS patients

參數(shù)RoPE評(píng)分(3組)A(1～4分)B(5～6分)C(7～10分)分析例數(shù)526125RLS陽性比例46.2%(24/52)52.5%(32/61)76.0%(19/25)預(yù)測(cè)RLS貢獻(xiàn)率*61%70%99%

根據(jù)貝葉斯曲線[4]，預(yù)測(cè)RLS貢獻(xiàn)率=1-對(duì)照組RLS陽性率×(1-病例組的RLS陽性率)/病例組的陽性率/(1-對(duì)照組RLS陽性率)，假設(shè)人群中RLS陽性率為25%。

表4 c-TCD、c-TTE兩種檢查方法一致性的比較

Tab.4 Agreement of RLS grades determined by c-TCD and c-TTE

c-TTE分級(jí)c-TCD分級(jí)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅰ級(jí)531Ⅱ級(jí)233Ⅲ級(jí)1111

與明確病因腦梗死相比，CS患者PFO發(fā)現(xiàn)率較高，且分流量更大[11]。因此，PFO可能是CS的病因。與PFO小量分流比較，PFO分流量較大者在影像學(xué)表現(xiàn)更傾向于栓塞事件[12]。PFO直徑大于15 mm者更容易發(fā)生缺血性卒中[13-14]。PFO大小是復(fù)發(fā)性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]，大量分流和靜息下分流與卒中的發(fā)生有關(guān)[16]。

合并PFO的CS患者，PFO在CS的病因中是旁觀者還是參與者仍存在爭(zhēng)議。RoPE評(píng)分量表的出現(xiàn)為合并PFO的CS的病因篩選提供了一定的幫助。RoPE評(píng)分是綜合12項(xiàng)研究3 674例CS患者經(jīng)多因素分析所得出的預(yù)測(cè)模型，它不僅有助于臨床醫(yī)師判斷PFO存在的可能性的大小(AUC=0.68)，還能夠區(qū)分PFO對(duì)CS病因貢獻(xiàn)率的大小(根據(jù)Bays理論，假設(shè)對(duì)照組患病率為25%條件下)，RoPE評(píng)分0～3分時(shí)PFO的貢獻(xiàn)率為0%(0%～4%)，5分時(shí)PFO貢獻(xiàn)率為34%(21%～45%)，9～10分PFO貢獻(xiàn)率為88%(83%～91%)[4]。國內(nèi)王擁軍[17]用定性的方法研究了PFO與缺血性卒中的關(guān)系，研究顯示RoPE評(píng)分可能有助于進(jìn)一步區(qū)分PFO的大小和RLS的嚴(yán)重程度。本研究采用了國外定量的方法計(jì)算了PFO的貢獻(xiàn)率，結(jié)果顯示RoPE評(píng)分1～4分RLS貢獻(xiàn)率為61%，5～6分RLS貢獻(xiàn)率為70%，7～10分RLS貢獻(xiàn)率為99%。隨著RoPE評(píng)分增加，RLS對(duì)CS的貢獻(xiàn)率增加。因此，有研究將RoPE評(píng)分>6分定義為PFO相關(guān)性卒中，RoPE分值≤6分定義為非PFO相關(guān)性卒中，在不同的RoPE分組之間，預(yù)后影響因素并不相同，從而支持PFO合并CS的機(jī)制不同[18-19]。

目前，有關(guān)于合并PFO的CS患者經(jīng)皮PFO封堵治療與藥物治療比較的3項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial, RCT)[20-21]，其中RESPECT研究是多中心、開放性研究，它的亞組分析表明大量RLS可以從經(jīng)皮封堵PFO中獲益。近期2項(xiàng)以摘要形式發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究CLOSE和Gore-REDUCE[22]，其中CLOSE研究為合并高危PFO(大量右向左分流、房間隔瘤)的CS患者封堵治療與藥物治療的差別，CLOSE研究表明封堵治療可以減少腦梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；Gore-REDUCE研究表明在主要終點(diǎn)事件方面，封堵治療降低了77%臨床梗死復(fù)發(fā)，在次級(jí)終點(diǎn)事件方面，封堵治療降低了49%影像學(xué)新發(fā)梗死風(fēng)險(xiǎn)。CLOSE和Gore-REDUCE研究第一次呈現(xiàn)了高危PFO的CS患者可以從PFO封堵中獲益，這可能將極大的改變CS患者臨床治療方案。

另外，國外一項(xiàng)關(guān)于c-TCD評(píng)估的RLS嚴(yán)重程度與RoPE評(píng)分的相關(guān)關(guān)系采用SPEARMAN等[6]的相關(guān)分析，顯示RLS分流量與RoPE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.15，P=0.01)。本研究采用同樣的研究方法，得出RLS嚴(yán)重程度與RoPE評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.26，P<0.05)，但相關(guān)程度較弱。這可能與納入病例少有關(guān)，還可能與部分高齡患者不能很好的配合Valsalva動(dòng)作，不能得到Valsalva動(dòng)作誘發(fā)的最大分流，導(dǎo)致本研究的相關(guān)關(guān)系減弱。

本研究的局限性主要為：?jiǎn)沃行臄?shù)據(jù)，代表性不足；回顧性研究，存在一定的信息偏倚；樣本量偏小。因此還需要大樣本的前瞻性研究來驗(yàn)證上述結(jié)論。另外，RoPE評(píng)分量表還需要進(jìn)一步優(yōu)化，以便更好地評(píng)估RLS在CS病因中的貢獻(xiàn)率。今后我們將著重在以上方面開展工作，期待為合并RLS的CS患者甄別病因，提供合理的治療方案。

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