吳妮，王曉麗，王培紅

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)生殖中心，湖北武漢，430022）

不孕癥是指育齡期女性經(jīng)過(guò)12個(gè)月的無(wú)保護(hù)性交后無(wú)法懷孕[1]。調(diào)查研究顯示，當(dāng)今我國(guó)不孕不育人群比例約占 12.5%[2]，還不包括未結(jié)婚的夫婦，因此實(shí)際人數(shù)可能被低估。遺傳、環(huán)境、社會(huì)和心理等多個(gè)方面因素都可能導(dǎo)致女性不孕。目前有許多研究從不同角度報(bào)道了各種危險(xiǎn)因素對(duì)女性不孕的影響，這方便了臨床醫(yī)護(hù)人員對(duì)有備孕期望女性提出臨床指導(dǎo)與建議[3]。然而，某些研究的結(jié)論卻是相矛盾的，比如劉芬等[4]和莊微雅等[5]的研究表明吸煙并非女性不孕的危險(xiǎn)因素，而高商[6]和朱彤宇[7]研究結(jié)果卻與之相反。 本研究旨在通過(guò)Meta分析，從患者一般情況、既往史、行為生活習(xí)慣和心理狀態(tài)四個(gè)方面進(jìn)行全面的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)影響女性不孕的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素，為未來(lái)醫(yī)護(hù)人員的臨床指導(dǎo)與建議提供更加全面綜合的分析結(jié)果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本研究對(duì)萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)、重慶維普和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，中文檢索詞為：女性、不孕、影響因素/危險(xiǎn)因素、病例對(duì)照研究/隨機(jī)對(duì)照研究； 英文檢索詞為：female、infertility、influencing factors/risk factors、case-control study/randomized controlled study。檢索時(shí)間為2008年6月至2018年6月。對(duì)獲得的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀和參考文獻(xiàn)追溯，以避免文獻(xiàn)遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病例對(duì)照研究，且樣本量不小于100例；②研究對(duì)象為我國(guó)女性；③探討女性不孕癥的影響因素或危險(xiǎn)因素；④紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)分[8]＞5 分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①需進(jìn)一步進(jìn)行Meta分析的原始數(shù)據(jù)無(wú)法獲??；②數(shù)據(jù)來(lái)源重復(fù)的研究；③不適當(dāng)?shù)奈恼骂愋停缭u(píng)論或病例報(bào)告；④相關(guān)名詞定義不當(dāng)或錯(cuò)誤。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照預(yù)先設(shè)定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。本次文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)的研究人員根據(jù)NOS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]，分別定量評(píng)估納入研究的質(zhì)量。評(píng)分不一致時(shí)通過(guò)相互討論得到解決。本量表滿分為9分，評(píng)分＞5分時(shí)被認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)，并納入本研究。

1.4 資料提取

根據(jù)PRISMA列表和Cochrane協(xié)議，數(shù)據(jù)提取以標(biāo)準(zhǔn)方式設(shè)計(jì)和實(shí)施。2名研究人員獨(dú)立提取合格研究的每項(xiàng)數(shù)據(jù)。任何分歧通過(guò)相互討論得到解決。記錄主要內(nèi)容包括研究一般信息（作者名稱、發(fā)表年份、地區(qū)、研究起止時(shí)間、樣本量）和結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 Review 5.3軟件匯總結(jié)果并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 χ2檢驗(yàn)結(jié)果用來(lái)定義異質(zhì)性，P＜0.05 被認(rèn)為各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并OR值和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。此外，通過(guò)變換效應(yīng)模型、隨機(jī)排除法和移除低質(zhì)量評(píng)價(jià)文獻(xiàn)3種方法進(jìn)行敏感性分析，并檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共檢索到文獻(xiàn) 7713 篇，最終 7 篇[5-7，9-12]共7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究符合標(biāo)準(zhǔn)并被納入分析，均為中文文獻(xiàn)。其中，最早的研究為許良智團(tuán)隊(duì)[12]在2001 年進(jìn)行，其余 6 項(xiàng) 研究[5-7，9-11]均在2010年以后進(jìn)行?？倶颖玖繛?361例，包括試驗(yàn)組1650例，對(duì)照組1711例，每個(gè)研究的樣本量范圍為120～798例，平均年齡27～34歲。文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。 NOS 評(píng)分結(jié)果：7 分 3 篇[5，9，11]，8 分3 篇[6，7，10]，6 分 1 篇[12]，主要由于樣本來(lái)源和參與時(shí)間等具體信息不明確。納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分均＞5分，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 女性不孕的相關(guān)危險(xiǎn)因素

對(duì)以上文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，納入分析的女性不孕相關(guān)影響因素共18項(xiàng)，具體分為以下四類。

表2 女性不孕影響因素的Meta分析結(jié)果

2.2.1 患者一般情況對(duì)不孕的影響 一般資料中納入分析的指標(biāo)包括個(gè)人學(xué)歷、肥胖和月經(jīng)是否規(guī)律，5 篇文獻(xiàn)[6-7，9-11]探討此類內(nèi)容，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，P＜0.001，均存在不明來(lái)源的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并的Meta分析結(jié)果表明，低學(xué)歷女性較擁有大學(xué)及以上學(xué)歷女性更易不孕，是女性不孕的危險(xiǎn)因素，而大學(xué)及以上學(xué)歷是我國(guó)女性不 孕 的 保 護(hù) 因 素 （OR=0.750，95%CI=0.640～0.880）；肥胖（OR=0.650，95%CI=0.530～0.800）和月經(jīng)不規(guī)律（OR=3.380，95%CI=2.780～4.100）也是女性不孕的危險(xiǎn)因素（均 P＜0.001）。

2.2.2 既往史對(duì)不孕的影響 既往史中主要納入并分析了患者人工流產(chǎn)史、腹部手術(shù)史、早期性行為、婦科炎癥和口服避孕藥5個(gè)指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，人工流產(chǎn)史（OR=1.320，95%CI=1.090～1.600）、腹部手術(shù)史 （OR=2.410，95%CI=1.390～4.170）、早期性行為（OR=2.210，95%CI=1.410～3.460）、婦科炎癥（OR=2.850，95%CI=2.030～3.990）和口服避孕藥（OR=0.400，95%CI=0.320～0.490）均是女性不孕的危險(xiǎn)因素。其中，早期性行為（P=0.008）和口服避孕藥（P＜0.001）原始數(shù)據(jù)之間存在異質(zhì)性，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其余3項(xiàng)采用固定效應(yīng)模型。

2.2.3 行為及生活習(xí)慣對(duì)不孕的影響 分析結(jié)果顯示，納入研究的8項(xiàng)行為及生活習(xí)慣，包括喜食油炸食物（OR=7.210，95%CI=3.290～15.790）、使用塑料用具 （OR=1.540，95%CI=1.160～2.030）、 飲酒（OR=1.430，95%CI=1.180～1.730）、吸煙（OR=1.620，95%CI=1.260～2.080）、被動(dòng)吸煙（OR=2.190，95%CI=1.820～2.650）、染發(fā)燙發(fā)（OR=1.700，95%CI=1.460～1.980）、睡前玩手機(jī)（OR=1.400，95%CI=1.080～1.810）和熬夜（OR=3.240，95%CI=2.600～4.040）均是女性不孕的危險(xiǎn)因素。其中，僅喜食油炸食物原始數(shù)據(jù)之間不存在異質(zhì)性（P=0.070），分析采用固定效應(yīng)模型，其余7項(xiàng)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.2.4 心理狀態(tài) 納入研究的患者心理狀態(tài)主要包括患者生育壓力和夫妻關(guān)系和睦2項(xiàng)。Meta分析結(jié)果顯示，女性具有生育壓力（OR=2.700，95%CI=2.200～3.310）更易不孕，此項(xiàng)分析伴有明顯異質(zhì)性（P＜0.001），分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 另外，夫妻關(guān)系和睦（OR=0.350，95%CI=0.250～0.500）是女性不孕的一項(xiàng)保護(hù)因素，文獻(xiàn)一致性良好（P=0.220），采用固定效應(yīng)模型。

2.3 敏感性分析

首先，將各項(xiàng)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)模型相互轉(zhuǎn)換，OR值和95%CI結(jié)果值均較為接近；其次，我們將每項(xiàng)指標(biāo)納入的試驗(yàn)隨機(jī)取消后，OR值和95%CI結(jié)果均較為穩(wěn)定；再次，我們將含有較低質(zhì)量的許良智團(tuán)隊(duì)的研究排除后，與其有關(guān)的Meta結(jié)果均保持穩(wěn)定，綜合分析結(jié)果提示本研究的各項(xiàng)結(jié)果均可靠。

3 討論

3.1 本研究的可靠性分析

目前許多研究部分地揭示我國(guó)女性不孕的相關(guān)危險(xiǎn)因素。然而，從臨床角度來(lái)看，這些結(jié)果仍不能令人信服，因?yàn)榫菃沃行摹㈦S機(jī)、對(duì)照研究，試驗(yàn)隊(duì)列和參與者太少，某些因素是否與女性不孕相關(guān)值得進(jìn)一步評(píng)估。本項(xiàng)Meta分析是對(duì)我國(guó)女性不孕相關(guān)危險(xiǎn)因素的首次全面綜合分析，根據(jù)NOS評(píng)分篩選出的7篇文獻(xiàn)均具有較高質(zhì)量，并且敏感性分析顯示分析結(jié)果均可靠。

3.2 女性不孕的危險(xiǎn)因素

根據(jù)分析結(jié)果，與女性不孕有關(guān)的危險(xiǎn)因素包括一般情況、既往史、行為及生活習(xí)慣和心理狀態(tài)四個(gè)方面。

3.2.1 患者一般情況 Meta分析結(jié)果顯示文化程度、肥胖和月經(jīng)不規(guī)律均與女性不孕有關(guān)。文化程度不高成為女性不孕的重要危險(xiǎn)因素，這主要與低學(xué)歷女性備孕、受孕等相關(guān)衛(wèi)生知識(shí)認(rèn)知不足有關(guān)。對(duì)疾病認(rèn)知不足，女性不孕時(shí)不能及時(shí)就醫(yī)，病情的治療難度就會(huì)增加；而接受高等教育的女性懂得從書(shū)籍或網(wǎng)絡(luò)獲取正確的信息，讓自己遠(yuǎn)離不孕的危險(xiǎn)因素[13]；肥胖女性體內(nèi)會(huì)分泌大量瘦素，影響多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)，從而引起女性功能失調(diào)性無(wú)排卵、月經(jīng)失調(diào)和高雄激素血癥等一系列內(nèi)分泌代謝紊亂癥狀[14]；月經(jīng)周期調(diào)節(jié)是通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸完成的，因此月經(jīng)不規(guī)律提示女性內(nèi)分泌功能紊亂。如果病變來(lái)自下丘腦或者垂體，除了影響卵巢的內(nèi)分泌功能，還會(huì)導(dǎo)致卵巢排卵障礙或者無(wú)排卵等[15]。 CASE[16]研究顯示，月經(jīng)周期延長(zhǎng)與女性生育能力下降有明顯關(guān)系。

3.2.2 既往史 Meta分析結(jié)果顯示，人工流產(chǎn)史、腹部手術(shù)史、早期性行為、婦科炎癥和口服避孕藥均是女性不孕的危險(xiǎn)因素，這些因素多與女性生殖器官正常生理環(huán)境被破壞有關(guān)，比如既往行人工流產(chǎn)或腹部手術(shù)過(guò)程中，由于操作不當(dāng)引起女性輸卵管或卵巢損傷，造成卵細(xì)胞的生成和輸送受到影響，或者引起子宮內(nèi)膜損傷或子宮粘連，影響受精卵著床[17-18]。早期性行為對(duì)女性心理和生理都容易造成損傷，使女性對(duì)性行為產(chǎn)生恐懼感，對(duì)以后的性生活產(chǎn)生心理陰影；并且由于健康知識(shí)缺乏，早期性行為容易對(duì)生殖道黏膜造成損傷或感染，影響精子的活動(dòng)度和存活率[19]。婦科炎癥是最常見(jiàn)的引起女性不孕的危險(xiǎn)因素[7]，劉金芳[20]調(diào)查顯示每100名女性中就有75名曾患過(guò)婦科炎癥，并且其中一半曾反復(fù)發(fā)作。婦科炎癥通常經(jīng)上行性感染，容易引起子宮內(nèi)膜炎和輸卵管堵塞，嚴(yán)重時(shí)甚至造成輸卵管、卵巢和周圍組織粘連，導(dǎo)致終生不孕發(fā)生；并且人工流產(chǎn)、婦科炎癥等均可因機(jī)體的免疫反應(yīng)生成抗精子抗體，造成免疫性不孕[21]。 楊蕓等[15]研究顯示，口服避孕藥容易引起女性內(nèi)分泌代謝紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)激素水平達(dá)不到受精卵著床和發(fā)育要求，最終導(dǎo)致女性不孕。

3.2.3 行為及生活習(xí)慣 本研究顯示，有8項(xiàng)行為及生活習(xí)慣與女性不孕有關(guān)，油炸食物、使用塑料用具、飲酒、吸煙、被動(dòng)吸煙、染發(fā)燙發(fā)、睡前玩手機(jī)和熬夜均是女性不孕的危險(xiǎn)因素。其中，多項(xiàng)危險(xiǎn)因素均與機(jī)體攝入有害物質(zhì)有關(guān)。比如，油炸食物含有大量反式脂肪酸，塑料用具中含有大量塑化劑，酒精含有大量乙醇，吸煙和被動(dòng)吸煙都會(huì)攝入大量焦油和尼古丁，染發(fā)燙發(fā)含有銨锍酸，這些因素對(duì)女性不孕的影響或統(tǒng)計(jì)研究均有報(bào)道[6-7，10]。熬夜會(huì)導(dǎo)致生理及情緒行為改變、機(jī)體抵抗力低下以及腦功能的損傷，對(duì)機(jī)體自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)都有較大影響；睡前玩手機(jī)除了上述影響以外，手機(jī)的電磁輻射對(duì)女性內(nèi)分泌系統(tǒng)和睡眠質(zhì)量也會(huì)產(chǎn)生巨大影響[7，9-10]。

3.2.4 心理狀態(tài) Meta分析顯示，女性具有生育壓力更易不孕。生育壓力導(dǎo)致女性不孕已經(jīng)成為共識(shí)，長(zhǎng)時(shí)間備孕而無(wú)法如愿會(huì)導(dǎo)致女性產(chǎn)生自卑、無(wú)助、焦慮或者抑郁情緒，進(jìn)一步會(huì)引起睡眠障礙甚至加重內(nèi)分泌失調(diào)，但這種影響往往是可逆的[22]。本研究分析顯示，家庭關(guān)系和睦是女性不孕的一項(xiàng)保護(hù)因素。和睦的家庭關(guān)系一般會(huì)帶給女性愉悅的生活體驗(yàn)及精神的支持，當(dāng)女性高度懷疑自己不孕時(shí)，來(lái)自丈夫的支持可以緩解女性的壓力和不好的情緒。

3.3 研究的局限性

首先，女性不孕的危險(xiǎn)因素有很多，本研究?jī)H對(duì)具有兩組或兩組以上原始數(shù)據(jù)的因素進(jìn)行了Meta分析，部分個(gè)別因素如飲食規(guī)律等無(wú)法進(jìn)行綜合分析；其次，納入的均是病例對(duì)照研究，統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)多是以問(wèn)卷調(diào)查的形式展開(kāi)，所以結(jié)果存在一定的主觀性和誤差，這也是本文各項(xiàng)Meta分析結(jié)果異質(zhì)性較大的主要原因；再次，涉及文獻(xiàn)數(shù)量少于10篇，根據(jù)Cochrane協(xié)議的指導(dǎo)建議，本文沒(méi)有進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，但考慮分析結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚，這需要以后進(jìn)一步擴(kuò)大研究量，進(jìn)行多中心的統(tǒng)計(jì)分析；最后，由于納入的原始數(shù)據(jù)不夠精細(xì)，所以沒(méi)有進(jìn)行亞組分析。在以后的研究中，我們會(huì)根據(jù)女性的種族、地域、平均年齡等資料進(jìn)行進(jìn)一步的亞組分析，為臨床有針對(duì)地指導(dǎo)女性不孕提供更有說(shuō)服力的結(jié)果。

4 結(jié)論

本研究對(duì)當(dāng)前已發(fā)表的關(guān)于女性不孕的18項(xiàng)影響因素進(jìn)行了全面的Meta分析，結(jié)果顯示與女性不孕有關(guān)的影響因素很多，包括一般情況、既往史、行為及生活習(xí)慣和心理狀態(tài)四個(gè)方面。除高教育水平、家庭關(guān)系和睦是女性不孕的保護(hù)因素以外，其余各項(xiàng)均與女性不孕有密切關(guān)系。本研究為方便臨床對(duì)不孕女性指導(dǎo)與建議提供了更有說(shuō)服力的結(jié)果。