王嶒 張健? 孫婷婷 王靜 王迪

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）（+）存在15%～20%的浸潤(rùn)性乳腺癌患者中，此種乳腺癌患者比HER-2（-）的患者愈后差，腫瘤惡性程度高，生存期短，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及病死率高［1］。相關(guān)研究表明，將赫賽汀類藥物用做HER-2（+）的術(shù)后化療，有較好的療效。但此種藥物存在一定的心臟毒性，常規(guī)超聲心動(dòng)圖可以通過二尖瓣口舒張期血流速度E峰、A峰等指標(biāo)評(píng)價(jià)舒張功能及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）評(píng)價(jià)收縮功能，但在化療藥物使用早期已存在心臟毒性作用時(shí)，LVEF通常無明顯異常變化，然而斑點(diǎn)追蹤技術(shù)可以精確定量的分析各階段的室壁運(yùn)動(dòng)規(guī)律，因此應(yīng)多角度全面的選取相關(guān)指標(biāo)為患者心臟毒性提供較為準(zhǔn)確的影像學(xué)診斷方法，從而提早干預(yù)，改善生活質(zhì)量。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院2017年1月至2018年1月免疫組化檢測(cè)HER-2（+）的乳腺癌術(shù)后需行赫賽汀治療的患者70例為觀察對(duì)象，年齡27～76歲，平均（47.23±10.48）歲。分別在術(shù)前、第二次化療周期后、第四次化療周期后的三組舒張功能及收縮功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。入選者需排除以下影響因素：心律失?；蛐呐K傳導(dǎo)異常、明顯的瓣膜反流、原/繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病及其它會(huì)對(duì)心臟功能造成影響的相關(guān)疾病；入選者常規(guī)超聲心動(dòng)圖像顯像清晰。

1.2 儀器與方法 檢查儀器為飛利浦EPIQ 7C彩色多普勒超聲診斷儀，配有S5～1探頭，頻率1～5MHz。系統(tǒng)配備有三維同步分析軟件及后處理軟件，可進(jìn)行左心室壁不同切面各節(jié)段心肌運(yùn)動(dòng)多個(gè)數(shù)據(jù)測(cè)量，并分析該節(jié)段的運(yùn)動(dòng)曲線。受檢者于檢查床上取45°左側(cè)臥位，同步連接肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖，平靜呼吸，常規(guī)掃查后，調(diào)節(jié)增益、幀頻等，盡可能使圖像幀頻＞90幀/s。舒張功能指標(biāo)：取心尖四腔心切面，二尖瓣口舒張?jiān)缙谘鞣逯盗魉伲‥峰）與舒張晚期血流峰值流速（A峰）的比值（E/A）、舒張?jiān)缙谘鞣逯盗魉貳與舒張?jiān)缙诎戥h(huán)峰值流速e比值（E/e）。收縮功能指標(biāo)：常規(guī)心超Simpson法測(cè)得LVEF；取左心室短軸二尖瓣水平、左心室短軸乳頭肌水平兩個(gè)切面，分別描記前間隔、前壁、前側(cè)壁、下側(cè)壁、下壁、下間隔的基底段、中間段各節(jié)段的達(dá)峰時(shí)間（Tp）、達(dá)峰應(yīng)變（Sp）。相關(guān)測(cè)量指標(biāo)每個(gè)切面分別采集三個(gè)心動(dòng)周期取平均值。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，三組之間的指標(biāo)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組收縮功能（LVEF）及舒張功能（E/A、E/e）的比較 見表1。

表1 各組收縮功能（LVEF）及舒張功能（E/A、E/e）的比較（x±s）

2.2 各組左心室壁基底段達(dá)峰時(shí)間Tp之間的比較 見表2。

表2 各組左心室壁基底段達(dá)峰時(shí)間Tp之間的比較［ms，（x±s）］

2.3 各組左心室壁中間段達(dá)峰時(shí)間Tp之間的比較 見表3。

表3 各組左心室壁中間段達(dá)峰時(shí)間Tp之間的比較［ms，（x±s）］

2.4 各組左心室壁基底段達(dá)峰應(yīng)變絕對(duì)值-Sp之間的比較 見表4。

表4 各組左心室壁基底段達(dá)峰應(yīng)變絕對(duì)值-Sp之間的比較［%，（x±s）］

2.5 各組左心室壁中間段達(dá)峰應(yīng)變絕對(duì)值-Sp之間的比較 見表5。

表5 各組左心室壁中間段達(dá)峰應(yīng)變絕對(duì)值-Sp之間的比較［%，（x±s）］

3 討論

赫賽汀在HER-2（+）乳腺癌患者的臨床應(yīng)用廣泛，顯著提高了患者的生存期。但是該藥物也存在一定的心臟毒性，明顯增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［2］。HER-2（+）蛋白主要附著在心肌橫小管上，HER-2（+）及其下游信號(hào)傳導(dǎo)通路與心臟功能有密不可分的聯(lián)系，在嚴(yán)重心力衰竭的患者心肌細(xì)胞上HER-2（+）表達(dá)受到抑制［3］；相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明突變體小鼠模型HER-2（+）在出生后心臟的生長(zhǎng)發(fā)育及心臟收縮功能方面的重要作用，HER-2（+）降低或受阻礙的小鼠會(huì)表現(xiàn)為擴(kuò)張性心肌病，心臟收縮功能明顯降低。相反，若心肌內(nèi)HER-2（+）增多，心肌受到保護(hù)，增強(qiáng)心肌的運(yùn)動(dòng)功能。

目前赫賽汀引發(fā)心臟毒性的機(jī)理尚不明確。相關(guān)研究表明靶向藥物赫賽汀引發(fā)的心臟毒性大多數(shù)是可逆性反應(yīng)［4］，對(duì)曾患乳腺癌晚期并赫賽汀治療的患者予以尸檢，病理學(xué)檢查并未發(fā)現(xiàn)不可逆的心肌細(xì)胞的損傷發(fā)生。赫賽汀引發(fā)的心臟功能障礙經(jīng)過心內(nèi)科醫(yī)生對(duì)癥支持治療后多數(shù)能夠得到緩解。MD Anderson的研究顯示，對(duì)心內(nèi)膜心肌活檢光鏡并未發(fā)現(xiàn)明顯異常，電鏡下發(fā)現(xiàn)局部空泡化改變、多形性線粒體、心肌細(xì)胞肥大以及輕度的心肌間質(zhì)纖維化等改變。在服用相關(guān)心血管藥物治療后接近80%能得以治愈，34例赫賽汀治療患者出現(xiàn)無明顯臨床表現(xiàn)但LVEF下降后，50%停止使用赫賽汀，50%繼續(xù)使用，并接受了心內(nèi)科的相應(yīng)治療，最終所有患者LVEF均恢復(fù)正常［5］。還有研究認(rèn)為HER-2（+）蛋白的抑制一方面導(dǎo)致肌原纖維損傷從而抑制心肌的興奮-收縮耦聯(lián)機(jī)制，另一方面抑制HER-2（+）蛋白與Erk1/2磷酸化過程，而MAPK/Erk1/2信號(hào)通路又與心肌纖維細(xì)胞穩(wěn)定性有關(guān)。

由于心內(nèi)膜和心外膜下的肌纖維呈反向雙螺旋結(jié)構(gòu)走向，中層又由環(huán)形肌纖維包繞，因此心臟的收縮與舒張運(yùn)動(dòng)為復(fù)雜的三維立體運(yùn)動(dòng)［6］。傳統(tǒng)的組織多普勒成像技術(shù)在角度依賴性的限制下，只能應(yīng)用于檢測(cè)與超聲聲束平行的長(zhǎng)軸方向上的室壁運(yùn)動(dòng)。斑點(diǎn)追蹤技術(shù)打破傳統(tǒng)局限，在高頻二維超聲圖像基礎(chǔ)上，對(duì)感興趣的室壁進(jìn)行標(biāo)記，分析軟件隨著不同的心動(dòng)周期根據(jù)組織斑點(diǎn)感興趣區(qū)在每幀圖像中的位置，分析得到峰值時(shí)間、應(yīng)變等具體量化指標(biāo)。

本研究應(yīng)用斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測(cè)量左心室短軸方向不同節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)的達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰應(yīng)變，發(fā)現(xiàn)赫賽汀藥物治療的乳腺癌患者隨著化療過程進(jìn)展，各節(jié)段達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，達(dá)峰應(yīng)變絕對(duì)值降低。而這些患者LVEF在正常值范圍，在LVEF＜50%之前，不同節(jié)段的室壁運(yùn)動(dòng)已發(fā)生了變化?？赡艿脑蚴亲笮氖揖哂袕?qiáng)大的收縮貯備能力，只有在心肌嚴(yán)重受損或整體收縮功能受損時(shí)才會(huì)出現(xiàn)LVEF的改變。本次研究并未對(duì)心尖各節(jié)段進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，主要因?yàn)樵谕恍膭?dòng)周期中心尖部收縮較弱，受角度影響相關(guān)切面顯示清晰程度差異較大，故無法準(zhǔn)確對(duì)心尖各節(jié)段收縮運(yùn)動(dòng)進(jìn)行評(píng)估。

斑點(diǎn)追蹤技術(shù)是一種無創(chuàng)檢測(cè)心臟毒性的有效影像學(xué)診斷方法，能在早期敏感的反映左心室收縮功能，在乳腺癌化療過程心臟毒性方面具有重要的指導(dǎo)意義。目前本研究運(yùn)用于對(duì)赫賽汀化療患者左心室功能的研究，右心相關(guān)領(lǐng)域有待于后續(xù)進(jìn)一步探索研究。