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胃腸道間質(zhì)瘤藥物與手術(shù)治療的進展

2018-02-23 05:42嚴速費代良張偉忠
浙江臨床醫(yī)學 2018年12期
關(guān)鍵詞:伊馬替尼外顯子內(nèi)鏡

嚴速 費代良 張偉忠?

作者單位:316000 浙江大學舟山醫(yī)院

隨著放射影像、免疫組化、內(nèi)鏡技術(shù)、手術(shù)技巧等的發(fā)展,對胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)的認識也逐漸加深。其是一種起源于消化道間質(zhì)細胞Cajal細胞的胃腸道間葉組織的非典型分化腫瘤,與原癌基因c-kit、PDGFRα突變密切相關(guān),免疫組化中常以CD117、CD34等標記物陽性為代表。目前治療上,以外科手術(shù)切除為首選,內(nèi)鏡輔助下切除、酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(TKIs)等藥物的使用為輔。本文從GISTs的病理特點、外科手術(shù)治療、內(nèi)鏡輔助診療、藥物化療等方面研究進展做一綜述。

1 流行病學特點

GISTs為胃腸道中最常見的間葉組織來源腫瘤,有研究提示約占全部胃腸道腫瘤的1%~3%,其發(fā)病率為1.4~1.96/100000[1]。發(fā)病人群男女性別之間無明顯差異,發(fā)病年齡平均63歲,大多數(shù)年齡50~80歲[2]。大多數(shù)的GISTs都是無家族聚集情況的散發(fā)病例,其中約有5%與遺傳基因的突變相關(guān),比如I型神經(jīng)性纖維瘤病和Carney-Stratakis綜合征。GISTs可發(fā)生于胃腸道的任何部位,以胃和小腸最多見,在消化道內(nèi),GISTs通常位于胃(51%)、小腸(36%)、直-乙交接處(12%)、食道(≤1%)[3],還可以發(fā)生于胃腸外部位如大網(wǎng)膜、小腸結(jié)腸系膜、后腹膜等處。在罕見的情況下,GIST可以表現(xiàn)為手臂或腹壁等部位的外周性軟組織腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤[4]。

2 病理學特點

GISTs被認為起源于Cajal的間質(zhì)細胞或其前體干細胞,僅依靠光學顯微鏡難以分辨出與其他間充質(zhì)腫瘤的差別,免疫組化的應(yīng)用對于GISTs的分辨至關(guān)重要。細胞形態(tài)分為梭形細胞型(70%)、上皮樣細胞(20%)和混合型細胞類型(10%)。梭形細胞類型可能有更好的整體預后[5]。大多數(shù)的GISTs都與原癌基因cKit(CD117)和/或PDGFRA(血小板源生長因子受體)突變有關(guān)。DOG1是一種新發(fā)現(xiàn)的胃腸道間質(zhì)腫瘤免疫組化標志物,可以區(qū)分其他CD117染色陽性的細胞基質(zhì)來源腫瘤。大約有10%的成人GISTs在c-kit或PDGFRα中缺乏突變,這種突變可能造成對酪氨酸-激酶抑制劑不敏感[6-7]。

3 GISTs的生物學行為

GISTs的生物學行為較復雜,經(jīng)常有腫瘤切除后數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的表現(xiàn),故所有GISTs都有潛在惡性傾向。但不同的腫瘤特性表達出不同的生物學行為,遂應(yīng)將其區(qū)分為危險程度低或高的腫瘤[8]。臨床表現(xiàn)主要依賴于腫瘤大小和位置。常見的表現(xiàn)癥狀有胃腸出血(43%)、腹腔腫塊(37%)和腹痛(21%),約有10%~25%的患者會有轉(zhuǎn)移性疾?。?]。體積較大的GISTs可能會伴隨出現(xiàn)惡心、厭食、消化不良等癥狀,但大多數(shù)小的GISTs(<3cm)無明顯特異性癥狀,可能在影像學檢查、內(nèi)鏡檢查或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)。影響預后的腫瘤相關(guān)因素包括大小、有絲分裂指數(shù)和位置。最新UICC危險分級依據(jù)根據(jù)腫瘤大小和核分裂像數(shù)(/50HPF)[10],見表1。腫瘤破裂最近被認為是影響腫瘤生存的獨立因素[11]。

表1 UICC GISTs TNM分期方案

4 GISTs的內(nèi)鏡、外科干預診療

4.1 內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡的應(yīng)用 (1)內(nèi)鏡下的診斷:在內(nèi)鏡下,尤其對于體積較小GISTs,有其特殊的表現(xiàn)形式,超聲內(nèi)鏡(EUS)在對GISTs的診斷評估中起著重要的作用:能顯示出GISTs瘤體周正常的黏膜層和黏膜下層有一個“過渡區(qū)”(即正常的胃壁向病灶轉(zhuǎn)移的區(qū)域)。Holmebakk等[12]發(fā)現(xiàn),結(jié)合腫瘤的大小、外邊界的規(guī)則程度、病灶回聲形態(tài)等與腫瘤的惡性程度間有獨立的相關(guān)性(P<0.05);當兩種或兩種以上都符合時,敏感性在80%~100%。Jeon等[13]發(fā)現(xiàn),高風險GISTs的最佳預測因子是內(nèi)鏡和EUS特征的結(jié)合,其特征包括腫瘤直徑>3cm、不規(guī)則邊界、黏膜潰瘍和非橢圓形的腫瘤形態(tài)。EUS對比劑的引入能使腫瘤的鑒別更加直觀,能更精確地識別并檢測惡性腫瘤。通過觀察腫瘤的灌注特性,可以確認和增強回聲波之間的相互聯(lián)系。其中在日本的一項研究中,使用超聲對比劑后可以評估癌腫內(nèi)瘤血管,對惡性腫瘤預測的敏感性、特異性和準確性分別為100%、63%和83%。在EUS及造影劑的引入后,預測GISTs的良惡性判定精度大為提高,但組織活檢及病理學檢測仍是評定癌腫良惡性的金標準。但在標準的黏膜活檢中可能無法取得令人滿意的組織標本。為提高組織活檢的檢出率,有學者已經(jīng)嘗試了“堆疊”活檢(biton-bite)技術(shù),但診斷率仍然較低。為了提高組織陽性檢出率,可于內(nèi)鏡下于黏膜和黏膜下切開再進行活檢、EUS指導的細針穿刺抽吸(FNA)等。但此項技術(shù)在腫瘤過于細?。ǎ?cm)的情況下,由于病變組織的移動,常無法取得令人滿意的標本,有待于內(nèi)鏡技術(shù)的進步再進一步探討。(2)內(nèi)鏡下的治療:內(nèi)鏡切除GISTs,尤其是胃間質(zhì)瘤,有兩個主要優(yōu)點:病變的精確定位和殘胃的保存。但內(nèi)鏡下獲得明確的R0切除和通過食道-口腔移除腫瘤是此項技術(shù)的難點,在操作過程中可能出現(xiàn)腹膜炎、腹腔出血,癌腫的播散轉(zhuǎn)移等,現(xiàn)此技術(shù)主要適用于<3cm的GISTs。內(nèi)鏡下治療方法如下:黏膜下隧道內(nèi)鏡切除(STER)[14]:STER具體是指在距離腫瘤一定距離的地方,經(jīng)胃黏膜下注射后,經(jīng)黏膜切口進入黏膜下空間,在腫瘤中形成一個隧道,然后在黏膜下的空間內(nèi)進行解剖、分離和切除腫瘤。腫瘤通過隧道取出,黏膜切口以夾子閉合。這種方法的優(yōu)點是允許切除黏膜下腫瘤,同時保留胃壁。內(nèi)鏡下全層切除術(shù):腫瘤旁胃壁的全層切除,造成醫(yī)源性穿孔,再在內(nèi)鏡下行內(nèi)鏡下縫合、直接應(yīng)用夾子夾閉或德國OVESCO的FTRD系統(tǒng)對創(chuàng)面進行關(guān)閉。最近關(guān)于內(nèi)鏡下全層切除的回顧性研究報告顯示,參與手術(shù)的23例患者治療效果滿意,兩名患者發(fā)生局部腹膜炎,經(jīng)保守治療后解決[15]。但此技術(shù)的推廣應(yīng)用及療效評價還需要大樣本及遠期隨訪研究。

4.2 外科手術(shù)干預 應(yīng)用外科手術(shù)干預手段完整切除腫瘤是治療GISTs最佳的方案。手術(shù)切除應(yīng)該徹底,并應(yīng)該盡量保持瘤體的完整性以防止復發(fā)。手術(shù)的要點是僅需要獲得陰性的切緣,此切緣距離腫瘤邊緣應(yīng)>2cm即可,與腫瘤是否表現(xiàn)出惡性行為或術(shù)中病理證實的良惡性無關(guān)。胃間質(zhì)瘤可行局部楔形切除、胃大部切除等方式;小腸間質(zhì)瘤切緣應(yīng)距離腫塊>10cm,并切除相應(yīng)腸系膜及淋巴結(jié)。GISTs較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,通常不做淋巴結(jié)清掃。術(shù)后間質(zhì)瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移可能性較高,若出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復發(fā),應(yīng)結(jié)合相關(guān)靶向藥物聯(lián)合治療,改善預后情況。內(nèi)鏡輔助腹腔鏡切除術(shù)(EARL)和腹腔鏡下內(nèi)鏡切除術(shù)(CLER)有文獻報道,但還需大樣本支持進一步探討。

5 GISTs的藥物靶向治療

有研究提示術(shù)后完整切除腫瘤并達到R0切除的患者,在術(shù)后第一個5年內(nèi),約有40%的患者會復發(fā)[16],說明術(shù)后化療的重要性。自2002年開始,酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)伊馬替尼(Imatinib,格列衛(wèi))被確認為不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性GISTs的一線治療的首選藥物,為GISTs患者提供了更廣的選擇空間及治療手段。在過去的15年里,已經(jīng)批準了三種藥物(伊馬替尼、蘇尼替尼和瑞戈非尼)來治療晚期的GISTs,顯著提高了存活率。然而,幾乎所有轉(zhuǎn)移性GISTs的患者都會對這些療法產(chǎn)生抗藥性。

GISTs患者發(fā)生伊馬替尼繼發(fā)耐藥的已知機制可概括為RTKs信號通路相關(guān)機制和RTKs信號通路以外的機制。前者主要包括c-KIT/PDGFRA基因的二次突變、KIT/PDGFRA受體及其下游信號蛋白的擴增和其他RTKs及其下游信號通路的替代性激活;后者主要包括多種因素介導的血漿伊馬替尼本底濃度不足和P-gp、h-OCT1等介導的伊馬替尼細胞內(nèi)濃度不足。其中,“二次突變”學說是目前伊馬替尼繼發(fā)性耐藥機制的主流學說,也可能和基因擴增、其他代替性信號通路的活化相關(guān)?;蛲蛔儥z測表明,c-kit基因突變率為75%~80%,常見的有3-21堿基對不等的丟失和點突變,偶爾插入性突變,且不同的外顯子突變發(fā)生率不同,以胞膜區(qū)外顯子11突變率最高,外顯子9次之,而外顯子13、17的突變相對少見。外顯子11的突變常見于胃,小腸次之;外顯子9的突變則多位于小腸。根據(jù)相關(guān)文獻可推論外顯子11,尤其是557-569位點的缺失與GISTs的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān);而PDGFR-α基因,尤其是外顯子18D842V的突變,常見于胃間質(zhì)瘤。正因為存在上述基因突變的存在,在治療GISTs上,產(chǎn)生了相對復雜的治療方案與理念。

在NCCN與ESMO指南推薦中,伊馬替尼的標準劑量為400mg/d,對于KIT外顯子9突變的GISTs給予800mg/d[17]。常見的耐藥發(fā)生在PDGFRα的突變,尤其是在KIT或PDGFRα外顯子18上D842V的缺失或突變。對TKIs最常見的抵抗機制是克隆進化,導致治療失敗和疾病的進展。最常見的二次突變發(fā)生在KIT蛋白的兩個區(qū)域:ATP-binding pocket(由外顯子13和14編碼)和激酶激活回路(由外顯子17和18編碼)。

盡管伊馬替尼對GISTs療效確切,但對于輔助治療的時限仍有較多的爭議,并對化療藥物的遠期效果進行了評估。在GISTs晚期化療的研究中,法國BFR14研究者們展示了在晚期GISTs患者中分別于1年、3年和5年后中斷伊馬替尼治療與疾病突然惡化之間的聯(lián)系:在大部分復發(fā)性晚期GISTs患者中,若繼續(xù)使用400mg/d的伊馬替尼后能將腫瘤重新控制。2012年的隨訪結(jié)果提示繼續(xù)用伊馬替尼的BFR14實驗組的患者情況較好,但被選入停藥組的患者情況不佳:整個停藥組的帶瘤患者中僅一人意外,全部復發(fā)[18-19]。整個BFR14組中包括有434例隨機選擇或非隨機選擇的用標準劑量伊馬替尼治療的GIST患者被再次研究,用以觀察無疾病惡化生存期(PFS)與總體生存期(OS)與預后因素,中位跟蹤時間為54個月。至2012年1月,有285例疾病惡化(65%),還有161例死亡。中位無疾病惡化生存率(PFS)為29個月。研究者將以上結(jié)果匯總后進行統(tǒng)計,結(jié)果提示4個單獨預后因素有益于患者的生存:(1)行手術(shù)治療切除時腫瘤體積小。(2)腫瘤完整切除。(3)女性以d.GIST細胞CD34陽性。法國BFR14還研究了長期持續(xù)的伊馬替尼治療對繼發(fā)性耐藥性的影響[19],在最近更新的B2222第二階段試驗20的長期結(jié)果中報道提示:繼發(fā)性耐藥性的發(fā)生率隨著時間的推移而降低。表明長期服用伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性GISTs患者中具有長期控制腫瘤的可能性。

當常規(guī)劑量伊馬替尼治療失敗后,研究顯示,在疾病進展時,應(yīng)用高劑量的伊馬替尼(800mg/d)后,約1/3的患者疾病被控制了一段時間[20]。此外,B2222Ⅱ期試驗的長期數(shù)據(jù)顯示,大約有25%的患者在低劑量的情況下受益于劑量增加。根據(jù)以上實驗的結(jié)果提示,當伊馬替尼耐藥性發(fā)生時可選擇400mg 2次/d的劑量,尤其是對于血漿伊馬替尼濃度低的患者更有效。

當伊馬替尼治療失敗時,可使用舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性、耐藥或不能耐受伊馬替尼的替代治療。最常見的與治療相關(guān)的不良事件是疲勞、腹瀉、手足綜合征和甲狀腺機能減退。亦可選擇瑞戈非尼,為一種新型的口服TKIs,可以抑制參與腫瘤發(fā)生的眾多激酶、血管新生因子及腫瘤微環(huán)境因子[21],從而達到抑制腫瘤生長的目的。各種新的靶向治療藥物,如Ponatinib、BLU-285和Crenolanib展現(xiàn)出強大的應(yīng)用前景,正對伊馬替尼耐藥GISTs的臨床試驗進行評估,但多數(shù)新的TKIs剛經(jīng)過二期臨床試驗,效果、毒副反應(yīng)、耐藥性等還需要更多時日的檢驗。

6 小結(jié)與展望

GISTs被認為是一種起源于胃腸道間葉組織的、呈現(xiàn)出交界性腫瘤的生長方式的一種非典型分化腫瘤。雖然以良性腫瘤的方式處理,但經(jīng)常會表現(xiàn)出惡性的傾向。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)此疾病在人群中的發(fā)病率也逐漸升高。對于可切除的GISTs,手術(shù)是首要的選擇方式。手術(shù)方式可選擇傳統(tǒng)開腹、腔鏡微創(chuàng)或內(nèi)鏡下切除。切除的原則是獲得陰性的切緣,切緣距離腫瘤邊緣應(yīng)>2cm,保持腫瘤的完整性即可。其中STER技術(shù)展現(xiàn)了其微創(chuàng)、回復快速的特點,適用于體積較?。ǎ?cm)GISTs的治療。由于即使是R0切除的患者,術(shù)后第一個5年內(nèi)約有40%患者復發(fā),遂后續(xù)的化療也是必須的。指南推薦的伊馬替尼400mg/d可作為化療后的初始劑量。若發(fā)現(xiàn)耐藥或者腫瘤復發(fā),可加量至800mg/d,藥物劑量的增加總體上對于患者疾病進程是有益的。若疾病繼續(xù)無法控制,可換用二線或三線的治療藥物舒尼替尼或瑞戈非尼進行代替治療。目前靶向藥物正在臨床試驗中,還需要更多時日的檢驗。相信在不遠的將來,更多機構(gòu)的遠期研究及新型藥物的研發(fā),對治療GISTs會有更多革命性的進展。

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