白 穎，叢佳林，田文楊，孫 露，吳淑馨，孫宏峰，張 力，楊曉暉

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078)

胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，以胃動(dòng)力障礙及胃排空延遲為特征，是一種慢性上消化道神經(jīng)肌肉紊亂性疾病[1]。1958年Kassander首次提出了糖尿病胃輕癱這個(gè)病名[2]，主要癥狀包括惡心、干嘔、嘔吐、食欲不振、早飽、餐后腹脹、噯氣、上腹灼熱或疼痛、營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量減輕等，大部分患者的癥狀并不典型甚至缺如，許多患者自覺(jué)沒(méi)有明顯不適，但通過(guò)輔助檢查已發(fā)現(xiàn)明顯胃排空延遲，因此該病極易受到患者和臨床醫(yī)生的忽視。然而事實(shí)上，糖尿病胃輕癱的發(fā)病率是逐年上升的，國(guó)外文獻(xiàn)表明，50%～76%病史較長(zhǎng)的糖尿病患者存在消化道動(dòng)力異常的問(wèn)題，而糖尿病胃輕癱的發(fā)病率由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本數(shù)量、人群區(qū)別等因素影響波動(dòng)在30%～50%之間[3]，糖尿病胃輕癱還有明顯的性別傾向，患者中超過(guò)80%為女性[4]。從流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果來(lái)看，DGP雖然不影響糖尿病患者的壽命[5]，但由于它可以影響患者的消化和藥物的吸收，從而加重患者糖代謝失常，令病情難以控制，有時(shí)往往導(dǎo)致嚴(yán)重后果，使患者生活質(zhì)量大為下降，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需要正視糖尿病胃輕癱在糖尿病進(jìn)程中的重要地位。目前認(rèn)為，糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多因素共同作用的結(jié)果，具體機(jī)制尚未完全研究透徹，本文梳理了近年來(lái)研究糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制的文獻(xiàn)，總結(jié)目前研究進(jìn)展，以便為未來(lái)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究方向提供思路及方法。

1 神經(jīng)病變

神經(jīng)病變是糖尿病胃輕癱的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制之一，也是最早展開(kāi)研究的機(jī)制，Rundles早在1945年就提出糖尿病胃排空延遲是由自主神經(jīng)病變引起，而目前2017版ADA糖尿病神經(jīng)病變立場(chǎng)聲明也將胃輕癱納入到自主神經(jīng)病變的范疇[6]。支配胃腸運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)及胃腸神經(jīng)系統(tǒng)三部分，其中交感神經(jīng)抑制胃腸運(yùn)動(dòng)及分泌，副交感神經(jīng)作用與交感神經(jīng)相反，而腸神經(jīng)受交感和副交感神經(jīng)的調(diào)控。關(guān)于神經(jīng)病變引起糖尿病胃輕癱的機(jī)制研究也多圍繞以上神經(jīng)展開(kāi)。有試驗(yàn)通過(guò)假飼評(píng)估迷走神經(jīng)功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能下降導(dǎo)致出現(xiàn)胃液分泌遲緩及胃腸激素分泌延遲[7]；Pasricha等[7]在DGP患者的胃組織中觀察到了胃腸神經(jīng)的軸突脫髓鞘及萎縮、神經(jīng)纖維密度改變以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降等病理改變；而類(lèi)似的病理學(xué)損傷也發(fā)生在椎前交感神經(jīng)的軸突； Sadiya[8]則通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在糖尿病小鼠身上發(fā)現(xiàn)腸肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)元凋亡；此外還有神經(jīng)遞質(zhì)減少、受體部位改變[9]等病變?？傊桓猩窠?jīng)、副交感神經(jīng)及胃腸神經(jīng)任何一個(gè)發(fā)生病理改變，都會(huì)使胃電節(jié)律異常，運(yùn)動(dòng)功能減弱，出現(xiàn)胃排空延遲。

2 胃腸激素紊亂

胃腸道分泌的多種激素如胃動(dòng)素、胃泌素、抑胃肽、生長(zhǎng)抑素等在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)中有重要作用。其中胃動(dòng)素作為調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)的主要激素，是由22個(gè)氨基酸組成的多肽，能引起消化間期移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)Ⅲ相的強(qiáng)烈收縮，加快胃排空；胃泌素對(duì)胃動(dòng)力的調(diào)節(jié)是雙向的，正常范圍內(nèi)胃泌素可引起胃酸分泌，刺激胃運(yùn)動(dòng)，如果胃泌素含量過(guò)高則抑制胃的運(yùn)動(dòng)；抑胃肽抑制胃的運(yùn)動(dòng)；生長(zhǎng)抑素也屬于抑制性激素。鄒剛等[10]測(cè)定了糖尿病胃輕癱患者和對(duì)照組的胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素等激素水平，發(fā)現(xiàn)胃輕癱患者血漿胃泌素、胃動(dòng)素水平均較正常顯著升高，生長(zhǎng)抑素水平下降，并認(rèn)為其機(jī)制是高血糖影響了生長(zhǎng)抑素正常分泌，從而削弱了對(duì)胃動(dòng)素、胃泌素的抑制作用。而關(guān)于糖尿病胃輕癱患者高胃動(dòng)素、高胃泌素水平的原因，也有人解釋為胃排空的延遲引起的代償性分泌過(guò)剩[11]。近年來(lái)許多關(guān)于經(jīng)典方劑如半夏瀉心湯、香砂六君子湯等治療糖尿病胃輕癱的作用機(jī)制的研究多是從胃腸激素水平的調(diào)節(jié)入手，通過(guò)影響胃腸激素分泌來(lái)產(chǎn)生治療作用[12-14]。目前關(guān)于胃饑餓素(Ghrelin)的研究也比較熱門(mén)，胃饑餓素也是一種腦腸肽，在調(diào)節(jié)食欲、進(jìn)食及能量代謝方面有重要作用，其調(diào)節(jié)作用與瘦素正好相反，是刺激食欲、增加饑餓感的激素，閆長(zhǎng)虹等[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病胃輕癱大鼠隔核受體GHS-R1a表達(dá)是下調(diào)的，而將胃饑餓素注射到隔核中后可引起胃運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，且存在一定的量效關(guān)系。目前，胃饑餓素激動(dòng)劑作為治療胃輕癱的新型藥品[8]得到了越來(lái)越多的關(guān)注和期待。綜上所述，胃腸激素水平紊亂是糖尿病胃輕癱的重要發(fā)病機(jī)制之一，具體表現(xiàn)為血液激素水平的紊亂或者激素相關(guān)受體的受損減少。糖尿病胃輕癱患者血液中胃動(dòng)素、胃泌素水平上升，生長(zhǎng)抑素水平下降，其原因有兩方面：一是高血糖影響生長(zhǎng)抑素分泌從而降低了對(duì)胃動(dòng)素、胃泌素的抑制作用，一是由于胃動(dòng)力下降引起的代償性分泌調(diào)節(jié)。而胃饑餓素的作用紊亂則表現(xiàn)在其受體的減少。

3 胃組織細(xì)胞水平的病變

從組織細(xì)胞水平來(lái)說(shuō)，胃腸道運(yùn)動(dòng)與兩種類(lèi)型的細(xì)胞密切相關(guān)，一是胃腸道平滑肌細(xì)胞，一是Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)，二者的病理改變均在糖尿病胃輕癱發(fā)病過(guò)程中有重要意義。

3.1胃平滑肌病變 胃平滑肌是胃運(yùn)動(dòng)的終末效應(yīng)器官，平滑肌接收各種信號(hào)調(diào)節(jié)并對(duì)其作出反應(yīng)，最終表現(xiàn)為胃動(dòng)力的差異，因此胃平滑肌在DGP的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。研究者們?cè)贒GP大鼠的胃竇部觀察到平滑肌細(xì)胞縮小、胞膜凹陷、胞核不規(guī)則、核膜皺縮、線粒體腫脹以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張等異常變化[16]，DGP患者的胃平滑肌也發(fā)現(xiàn)縫隙連接破壞、線粒體腫脹和細(xì)胞膜外基層增厚等病理改變[17]；這些形態(tài)學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的改變都會(huì)使得平滑肌功能受損，直接引起胃排空延遲。此外，Ca2+是平滑肌興奮-收縮耦聯(lián)的關(guān)鍵，L-型電壓依賴(lài)性鈣通道的正常開(kāi)放與否影響著胃平滑肌的功能，如果能激活平滑肌細(xì)胞膜上鈣通道，就能加強(qiáng)胃竇平滑肌收縮，改善胃動(dòng)力，目前一些中藥有效成分的療效機(jī)制就是從離子通道入手進(jìn)行探討[18]。

3.2Cajal間質(zhì)細(xì)胞病變 1911年，西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal發(fā)現(xiàn)了胃腸道一種特殊細(xì)胞并命名為Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of cajal，ICC)。ICC是胃運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞，呈網(wǎng)狀分布于平滑肌層和胃體與胃竇肌間神經(jīng)叢之間，能夠產(chǎn)生節(jié)律性慢波電活動(dòng)，使胃平滑肌收縮蠕動(dòng)，維持正常的胃排空。研究發(fā)現(xiàn)，DGP大鼠胃竇ICC密度減少[19]，而患者中約83%的人存在ICC的損傷和丟失[20]，因此，ICC的缺失和損傷可導(dǎo)致電活動(dòng)異常，收縮減弱，引發(fā)胃輕癱。幾乎所有ICC都表達(dá)c-kit[21]，c-kit是一種原癌基因，編碼kit受體，而SCF-Kit信號(hào)通路直接參與ICC的分化、發(fā)育、增殖、表型維持等過(guò)程，如果c-kit表達(dá)異?；蚺潴w不足都會(huì)使ICC出現(xiàn)異常，影響胃動(dòng)力的正常。在許多消化道動(dòng)力障礙性疾病中，該通路均是下調(diào)的，這也為研究胃動(dòng)力下降治療方法的研究提供了思路[22]。 氧化應(yīng)激反應(yīng)也對(duì)ICC功能有很大影響，比較常見(jiàn)的機(jī)制研究是關(guān)于血紅素氧合酶1(Heme oxygenase-1，HO1)的研究。HO1是抗氧化應(yīng)激過(guò)程中的一種酶類(lèi)[23]，在胃排空和保持ICC活性上有重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HO1可增加胃組織nNOs表達(dá)，從而通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用保護(hù)ICC細(xì)胞[24]。

在胃平滑肌細(xì)胞和ICC中均能找到形態(tài)學(xué)改變，這種病變影響其正常功能。胃平滑肌細(xì)胞的病變還涉及離子通道及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化；而如果ICC損傷、減少或者其保護(hù)因素下調(diào)，則會(huì)直接影響胃運(yùn)動(dòng)的正常起搏和神經(jīng)傳導(dǎo)，從而出現(xiàn)胃動(dòng)力的下降和胃排空的延遲，引發(fā)胃輕癱。

4 高血糖損害

高血糖對(duì)胃動(dòng)力的影響比較復(fù)雜，因?yàn)檠巧卟⒉皇菍?dǎo)致胃輕癱的直接作用因素，多是通過(guò)影響了其他細(xì)微結(jié)構(gòu)或分子的功能而產(chǎn)生不良影響。同時(shí)，關(guān)于血糖水平與病情關(guān)聯(lián)的研究也不是十分透徹，有研究認(rèn)為血糖的波動(dòng)使胃輕癱病情加重[25]，也有研究認(rèn)為持續(xù)高血糖才更容易出現(xiàn)胃動(dòng)力障礙[14]。高血糖可以算作DGP的一個(gè)單獨(dú)的發(fā)病因素[26]，首先高血糖能夠引起代謝紊亂，通過(guò)增強(qiáng)山梨醇代謝、肌醇代謝紊亂、氧化應(yīng)激等途徑損壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，這是導(dǎo)致胃腸神經(jīng)、平滑肌、ICC等一系列形態(tài)學(xué)病理改變的首要原因。此外，高血糖可以引起胃的固相和液相排空延遲，且其對(duì)胃排空的抑制與血糖水平有關(guān)[27]。王青青等[28]研究發(fā)現(xiàn)胃排空延遲與餐后高血糖有關(guān)，高血糖可抑制消化間期移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)，減慢胃排空并且使胃竇收縮壓力下降，這也佐證了高血糖影響對(duì)胃動(dòng)力的直接影響。總之，高血糖除了直接引起功能性胃排空延遲外，還可通過(guò)代謝紊亂等引起胃組織細(xì)胞的破壞，從而影響正常胃動(dòng)力。

5 微血管病變

沈春瑾等[29]觀察糖尿病胃輕癱患者的胃組織存在微血管病變，微血管管壁迂曲而厚薄不均，存在連續(xù)性中斷，認(rèn)為微血管病變也是糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制之一。糖尿病的微血管病變主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖性病變，這種微血管病變?cè)谔悄虿〔l(fā)癥中多指向于糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等并發(fā)癥，事實(shí)上，微血管病變也可出現(xiàn)在胃組織，伴發(fā)血液流變學(xué)異常，造成胃組織缺血，影響平滑肌的正常舒縮功能，影響胃動(dòng)力。

6 免疫相關(guān)異常

最近幾年也有研究表明免疫相關(guān)異常和糖尿病胃輕癱的發(fā)病密切相關(guān)。如陸英杰[30]發(fā)現(xiàn)50%DGP患者的胃竇全層組織有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并且類(lèi)固醇激素治療后炎癥可恢復(fù)迅速，提示免疫相關(guān)性改變?cè)谖竸?dòng)力障礙中起到一定作用。另有研究表明入組試驗(yàn)的糖尿病胃輕癱患者中近一半人存在CD45的表達(dá)異常，同樣證實(shí)了免疫調(diào)節(jié)異常確實(shí)某種程度上介導(dǎo)了糖尿病胃輕癱的發(fā)病[31]。

7 雌激素與性別傾向

糖尿病胃輕癱發(fā)病的性別傾向十分明顯，因此研究者們也進(jìn)行了很多關(guān)于雌激素和胃動(dòng)力的相關(guān)研究。首先，胃排空時(shí)間的性別差異在正常人中就存在，在胃輕癱患者中這種差異被明顯放大，呈現(xiàn)發(fā)病人群的傾斜[32]。目前可以確定的是，雌激素有減緩胃動(dòng)力，抑制胃排空的作用[33]。Stephen等[34]將雄性大鼠以STZ誘導(dǎo)后分組，分別測(cè)定各組大鼠的睪酮、雌激素等含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幽門(mén)部位的雌激素受體(ERβ)上調(diào)，說(shuō)明在病變的胃竇部受到了更多的雌激素的影響，從側(cè)面證實(shí)了性激素與胃輕癱發(fā)病確實(shí)存在聯(lián)系。另有研究根據(jù)性別和胃排空率將實(shí)驗(yàn)大鼠分組，其中雄性非胃輕癱大鼠采用注射雌激素作為胃輕癱預(yù)防措施，結(jié)果證實(shí)雌激素可以通過(guò)影響NO的生物合成參與到胃輕癱的發(fā)病過(guò)程中，但是目前NO影響胃輕癱發(fā)病的具體機(jī)制以及NO生物合成途徑仍有待進(jìn)一步研究探索[35]?？偠灾?，雌激素參與了糖尿病胃輕癱的發(fā)病機(jī)制，具體則有抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)NO信號(hào)通路等方式，通過(guò)干預(yù)雌激素水平可以改善胃排空。

8 其他(高血脂癥、幽門(mén)螺桿菌感染、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、精神疾患等)

以上機(jī)制是研究較多或者比較公認(rèn)的糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制，除此之外，還有很多其他因素被發(fā)現(xiàn)和胃輕癱的發(fā)病密切相關(guān)，如高血脂癥、幽門(mén)螺桿菌感染、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)以及精神疾患等，而這些因素的詳細(xì)機(jī)制仍有待闡明。幽門(mén)螺桿菌是導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥的一種常見(jiàn)細(xì)菌，主要存在于人類(lèi)的消化道，是消化道疾病的致病因子。有研究發(fā)現(xiàn)，根除H.pylori的治療可以改善DGP癥狀[36]，而H.pylori感染會(huì)使得血清胃動(dòng)素升高，生長(zhǎng)抑素下降，并且幽門(mén)螺桿菌感染與糖尿病胃輕癱也有一定關(guān)聯(lián)。然而筆者認(rèn)為，幽門(mén)螺桿菌感染本身就可以引起功能性消化不良，如果患者的胃動(dòng)力下降原因是復(fù)合的，那么H.pylori根除治療肯定能夠改善一定癥狀，因此需要進(jìn)一步的機(jī)制研究來(lái)證實(shí)糖尿病胃輕癱和幽門(mén)螺桿菌的關(guān)系。有學(xué)者研究LDL和載脂蛋白E敲除的小鼠發(fā)現(xiàn)，高血脂癥可以導(dǎo)致胃排空延遲[37]，從而認(rèn)為高血脂癥也是糖尿病胃輕癱的發(fā)病影響因素。George等[38]對(duì)胃輕癱患者進(jìn)行乳果糖氫呼氣試驗(yàn)，結(jié)果39%的患者存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)， SIBO與小腸功能紊亂相關(guān)，而小腸功能的紊亂也會(huì)導(dǎo)致胃輕癱的發(fā)生，進(jìn)而出現(xiàn)腹脹和早飽等癥狀。此外，還有調(diào)查顯示，合并有精神障礙的患者胃輕癱罹患率明顯增加，胃輕癱患者中心理障礙者不乏其數(shù)，而不良心理因素也會(huì)使得病情更加嚴(yán)重[39]，這或許說(shuō)明了神經(jīng)系統(tǒng)的一致性，也解釋了近年來(lái)抗抑郁抗焦慮藥物在胃輕癱治療中取得的療效。

糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是神經(jīng)病變、胃腸激素紊亂、平滑肌病變、ICC損傷、微血管損傷、免疫相關(guān)異常以及性激素影響等共同作用的結(jié)果，同時(shí)可能還與血脂異常、幽門(mén)螺桿菌感染、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、精神疾患等因素相關(guān)。從研究的側(cè)重可以看出，神經(jīng)病變、ICC病變以及胃腸激素紊亂是目前研究較多也較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制。而關(guān)于胃平滑肌病變、微血管病變等其他機(jī)制則尚處于研究之中，具體機(jī)制及相互間的關(guān)聯(lián)還不清楚。通過(guò)對(duì)這些機(jī)制研究進(jìn)行梳理，可以發(fā)現(xiàn)各發(fā)病機(jī)制看似獨(dú)立，實(shí)際是相互關(guān)聯(lián)的，有些是直接原因，另一些則是間接因素。比如血糖的波動(dòng)可以直接導(dǎo)致胃動(dòng)力下降，而長(zhǎng)時(shí)期高血糖則會(huì)引起胃腸神經(jīng)、胃平滑肌細(xì)胞以及ICC的損傷，細(xì)胞的損傷引起激素水平的紊亂，炎癥反應(yīng)又會(huì)引起免疫相關(guān)異常等，從而將許多機(jī)制聯(lián)系在一起，共同參與到糖尿病胃輕癱的發(fā)病當(dāng)中。因此進(jìn)一步明確胃輕癱的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要，是未來(lái)發(fā)展新技術(shù)或研制新藥的理論基礎(chǔ)。

糖尿病胃輕癱患者的惡心、嘔吐、早飽以及胃排空延遲等癥狀使得血糖控制更加困難，更易出現(xiàn)難以控制的高血糖和更加頻繁的低血糖。2/3的糖尿病患者表示自從診斷胃輕癱后，糖尿病病情越來(lái)越難以控制[40]。近年來(lái)對(duì)糖尿病胃輕癱的關(guān)注度越來(lái)越高，該病的檢查方式及治療手段也在不斷地更新當(dāng)中。除了胃電圖、胃閃爍掃描法檢測(cè)胃排空外，國(guó)外現(xiàn)在還在研究胃磁圖[41]等新型檢測(cè)方式；治療方面，雖然目前沒(méi)有治療糖尿病胃輕癱的特效藥，但有一些新型藥物和技術(shù)發(fā)展值得關(guān)注，如干細(xì)胞移植、胃起搏、胃饑餓素激動(dòng)劑、新一代5-HT4激動(dòng)劑等，相信隨著糖尿病胃輕癱發(fā)病機(jī)制的深入研究和探索，未來(lái)一定會(huì)有切實(shí)有效的方法用于胃輕癱的治療。