方 宇，楊克平，金 笛

(1. 湖北中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，湖北 荊州 434020；2. 湖北省荊州市中心醫(yī)院，湖北 荊州 434020)

心血管疾病是危害人類健康的首要殺手，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)作為最常見的心血管疾病之一，具有發(fā)病率高、致死率高的特點[1]。當(dāng)前，本病仍以硝酸酯類擴冠和抗凝、抗血小板、降脂等為主要治療手段。因硝酸酯類藥物存在耐藥性與頭痛的不良反應(yīng)，常限制其臨床應(yīng)用與進一步推廣。中西醫(yī)結(jié)合專家一直在探尋一種可以替代硝酸酯類藥物或可使其增效、減輕不良反應(yīng)的天然藥物。丹參酮ⅡA磺酸鈉是丹參中提取出的有效活性成分丹參酮ⅡA經(jīng)磺化而得出的一種水溶性物質(zhì)，臨床上廣泛應(yīng)用于冠心病患者的治療[2]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明丹參酮ⅡA磺酸鈉具有擴張冠脈、改善心肌供血、抗心律失常、抗氧化應(yīng)激、調(diào)脂等作用，還能抑制炎癥反應(yīng)，保護心肌細(xì)胞[3-4]。本文旨在探討丹參酮ⅡA磺酸鈉對冠心病患者血清促代謝因子(Betatrophin)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血清腦鈉肽前體(NT-proBNP)和可溶性信號素4D(sSema4D)的影響。

1 臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡45～76歲；②符合WHO冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③已簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往對丹參有過敏史者；②有肝腎器質(zhì)性疾病引起的嚴(yán)重肝功能及腎功能不全患者；③惡性腫瘤患者；④血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病患者。

1.3一般資料 選取2017年1—6月到荊州市中心醫(yī)院就診的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的66例患者作為研究對象，隨機分為觀察組33例和對照組33例。其中觀察組男17例，女16例；年齡45～75(58.6±4.8)歲；病程1～12(5.6±2.4)年；合并高血壓病 22例，糖尿病14例，血脂異常20例。對照組男16例，女17例；年齡45～76(57.9±5.4)歲；病程1.5～12(5.8±2.2)年；合并高血壓病23例，糖尿病13例，血脂異常18例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對照組給予ACEI/ARB、β受體阻滯劑、抑制血小板聚集、降脂、穩(wěn)定斑塊、擴血管、改善循環(huán)、抗心衰等口服及靜脈藥物治療基礎(chǔ)疾病。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液80 mg溶于9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。2組均以14 d為1個療程后評定療效。

1.5觀察指標(biāo) ①血脂檢測：采用Abell法測量空腹血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平；②心功能測定：通過心臟彩色多普勒超聲測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，采用POCT法測量血漿腦鈉肽(NT-proBNP)水平；③采用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素1(ET-1)、VEGF、sSema4D和Betatrophin水平。

1.6安全性評價 觀察治療前后患者生命體征、肝腎功能變化情況，根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度進行分級。輕度：受試者可以忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復(fù)無影響；中度：受試者難以忍受，需要終止試驗或做特殊處理，直接影響了受試者的身體康復(fù)；重度：已對受試者的生命造成了威脅，可能致死或者致殘，需立即終止試驗或進行緊急處理。評估不良反應(yīng)與藥物的相關(guān)性，評估用藥安全性。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后血脂水平比較 治療前2組TC、TG、LDL-C和HDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組TC、TG和LDL-C水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，HDL-C水平較治療前顯著升高(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較改善程度更明顯(P均<0.05)。見表1。

2.22組患者治療前后NO、ET-1、VEGF水平比較治療前2組NO、ET-1、VEGF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組ET-1水平較治療前均顯著降低(P均<0.05)，NO、VEGF水平較治療前均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較改善程度更明顯(P均<0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后血脂水水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組患者治療前后LVEF、NT-proBNP水平比較 治療前2組 LVEF、NT-proBNP水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組LVEF均較治療前顯著升高(P均<0.05)，NT-proBNP水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較改善程度更明顯(P均<0.05)。見表3。

表2 2組患者治療前后NO、ET-1和VEGF水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組患者治療前后LVEF和NT-proBNP水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組患者治療前后血清Betatrophin和sSema4D水平比較 治療前2組Betatrophin和sSema4D水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組Betatrophin和sSema4D水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組與對照組比較降低更明顯(P均<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清Betatrophin和sSema4D水平比較

注:①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.5不良反應(yīng) 治療前后2組患者肝、腎功能和血生化指標(biāo)均未見明顯變化。治療組治療第3天1例患者用藥結(jié)束時出現(xiàn)頭痛，隨后癥狀消失，其他患者未發(fā)生任何不良反應(yīng)。

3 討 論

丹參酮ⅡA磺酸鈉是提取自中草藥丹參的一種二萜醌類化合物，主要成分有隱丹參酮、丹參酮ⅡA、羥基丹參酮ⅡA，有研究表明丹參酮ⅡA磺酸鈉能擴張血管，增加局部的血液供應(yīng)，對抗氧自由基的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和減少缺血性心肌耗氧量調(diào)節(jié)機體免疫力，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕機體組織損傷[6]。同時也有研究表明[7]，丹參酮ⅡA磺酸鈉還具有抑制血小板聚集，改善微循環(huán)及側(cè)支循環(huán)，減少心肌耗氧的作用。

冠心病患者血液黏度增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集，增加血管阻力，減少血流量。高TG、較高的LDL-C、低水平的HDL-C增高，對血管內(nèi)皮細(xì)胞有細(xì)胞毒作用。血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要因素之一[8]。丹參酮具有使促凝血酶失活并且改善血液流變的作用。同時也具有降脂作用，能降低血漿總TC，TG和LDL-C水平，升高高密度脂蛋白水平。本研究表明丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效降低TC、TG和LDL-C水平，升高HDL-C，降低血液黏度，保護細(xì)胞。血管內(nèi)皮是公認(rèn)的氧化劑產(chǎn)生和攻擊的關(guān)鍵點，血管內(nèi)皮細(xì)胞在NO、ET-1等血管活性物質(zhì)的分泌與合成中起著主要作用，NO能使血管保持舒張狀態(tài)，NO降低將直接導(dǎo)致血管舒張彈性下降使冠脈擴張反應(yīng)性降低[9]。ET-1是目前已知作用最強的縮血管因子，與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)性，具有間接反映冠心病病情及心功能的作用[10-11]。VEGF能夠促進血管內(nèi)皮再生，調(diào)節(jié)血管通透性，對冠脈側(cè)支血管生長具有至關(guān)重要的作用[12]。本研究表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效降低ET-1水平，提升NO、VEGF濃度，對于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能活性，促進血管再生具有重要意義。Betatrophin作為一種由肝臟及脂肪組織分泌代謝因子，有助于調(diào)節(jié)機體TG水平[13-14]，直接反應(yīng)機體糖脂代謝情況?？稞埖萚15]研究表明，冠心病患者血清sSema4D水平高于非冠心病患者，高水平sSema4D是冠心病發(fā)生的獨立危險因素。Betatrophin可促進β細(xì)胞增殖，增加胰島素分泌，提高機體糖耐量，改善胰島素抵抗，減輕血脂異常程度，改善動脈硬化。有關(guān)研究表明，糖脂代謝紊亂也是誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病重要因素之一[16-17]。本研究結(jié)果證實，丹參酮ⅡA磺酸鈉可有效降低Betatrophin和sSema4D水平，降低冠心病危險因素。

總之，在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能有效降低ET-1水平，提升NO、VEGF濃度，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能活性，促進血管再生；降低Betatrophin和sSema4D水平，改善糖脂代謝紊亂，降低冠心病發(fā)生的危險因素；升高LVEF水平，降低NT-proBNP濃度，改善冠心病患者左室收縮功能，改善心功能。雖然在研究過程中僅1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，隨后癥狀自行消失，但由于本研究樣本量較少，只能說明在該劑量療程范圍內(nèi)丹參酮ⅡA磺酸鈉具有一定安全性，仍需大量臨床研究進一步驗證其安全性。本研究充分表明，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不僅有助于提高冠心病治療效果，臨床使用具有一定的安全性與優(yōu)勢，同時可明顯降低血脂水平，改善細(xì)胞內(nèi)皮功能。然而，本研究樣本有限，指標(biāo)較少，不能進一步研究和探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液的功能及作用機制，以科學(xué)評價其在冠心病治療中的作用，需今后進一步研究。