蘭秀君 綜述 吳道全 曾光 楊舸 審校(.西南醫(yī)科大學(xué), 四川 瀘州 646000;.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腎內(nèi)科, 四川 內(nèi)江 6400；.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院檢驗科, 四川 內(nèi)江 6400)

趨化因子(chemotactic)是一類小分子細(xì)胞因子家族蛋白。其共同結(jié)構(gòu)特征包括: ①分子量小(約8～10 千道爾頓)。②有四個位置保守的半胱氨酸殘基以確保其三級結(jié)構(gòu)。③大多趨化因子和受體均可以與多個對應(yīng)物相結(jié)合并產(chǎn)生趨化作用。④主要功能是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染部位, 參與炎性疾病的發(fā)生、發(fā)展。⑤在所有脊椎動物和一些病毒以及一些細(xì)菌中有趨化因子的存在, 但在其他無脊椎動物中尚未發(fā)現(xiàn)。根據(jù)其N 端保守半胱氨酸殘基數(shù)目、排列方式與位置的不同, 可分為4 個亞族: CC、C、CXC 和CX3C。趨化因子和受體結(jié)合后, 激活和趨化白細(xì)胞, 吸引白細(xì)胞到感染部位, 參與炎癥反應(yīng)[1]。

1 MCP-1與CCR2

1.1 MCP-1的結(jié)構(gòu)和分布 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoatracttant protein-1, MCP-1), 即CCL2(CC chemotactic ligand 2), 也稱為小誘導(dǎo)細(xì)胞(small inducible cytokine A2), 屬于CC 亞家族, 亦稱β 亞家族, 為一種可溶性堿性蛋白質(zhì)。有13×103 和15 ×103兩種分子質(zhì)量, 按此又分為MCP-1α和MCP-1β 兩種類型。其基因位于17 號染色體(17q11.2q12)。成熟的MCP-1有76個氨基酸: 3 個外顯子和2 個內(nèi)含子, 前面具有疏水性的23 個氨基酸殘基, 組成一典型的信號肽順序。天然狀態(tài)的MCP-1 是被糖基化的, 實驗證明, 重組的MCP-1 未被糖基化, 其活性與天然MCP-1 相同, 故MCP-1 糖基化并不是趨化活性所必需的。MCP-1可由多種細(xì)胞產(chǎn)生, 包括激活的單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞, 另外星形細(xì)胞、骨細(xì)胞、表皮細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞等也可產(chǎn)生MCP-1。正常腎組織中也有多種細(xì)胞譬如腎系膜細(xì)胞、腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及浸潤的免疫細(xì)胞受刺激后均可合成和分泌MCP-1[2-3]。

1.2 CCR2的結(jié)構(gòu)和分布 MCP-1/CCL2的受體CCR2屬于G蛋白偶聯(lián)的受體超家族, 7個富含疏水氨基酸的α螺旋的跨膜片段相互由長短不一的肽鏈環(huán)接, 組成由梭基端在內(nèi)、氨基端在外的蛇狀迂曲的細(xì)胞表面受體。其基因位于3 號染色體(3p21), 開放閱讀框架為1 065 個堿基對, 編碼355 個氨基酸殘基蛋白, 分子質(zhì)量約41 ×103。CCR2基因的羧基末端由于不同剪切方式有差別, 就此分為CCR2A、CCR2B 兩種類型, 后者多于前者, 后者在單核細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞中均有較高表達(dá)；前者則主要在部分單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中存在[2-3]。

MCP-1可以趨化和激活多種細(xì)胞, 包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和B、T細(xì)胞, 但對中性粒細(xì)胞無趨化作用。而受體CCR2胞內(nèi)區(qū)與G 蛋白偶聯(lián)。G 蛋白的組成成分為α、β、γ 3 個亞單位, 形成緊密的二聚體。MCP-1與CCR2結(jié)合后, 將信號轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮多種生物學(xué)功能, 如MCP-1對記憶性CD4+T細(xì)胞有特異的趨化活性, 將T細(xì)胞與單核細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞募集至炎癥部位, 并誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)粘附分子(ICAM-1 )和釋放IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等細(xì)胞因子, MCP-1還可促進(jìn)嗜堿粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組織胺趨化因子, 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成, 在炎癥性疾病和新生血管形成及其損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。文獻(xiàn)報道[2-5], MCP-1/CCL2 參與了許多臨床疾病的病理機制(如急性髓系白血病、腫瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨關(guān)節(jié)炎等)。

2 MCP-1/CCL2-1與腎臟疾病

2.1 MCP-1/CCL2與ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害 ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性小血管炎(AASV)是可累及全身各系統(tǒng)的自身免疫性疾病, 腎臟最常受累, 累及腎臟的部分稱為“ANCA相關(guān)性腎炎(ANCA-associated glomerulonephritis, ANCA-GN)”, 腎臟病理呈寡免疫復(fù)合物節(jié)段性壞死性血管炎表現(xiàn), 根據(jù)病程不同可以有腎病綜合征、急性腎炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、慢性腎炎等各種表現(xiàn)。2012年Chapel Hill會議將其分為三類: 包括肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis, MPA)和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA, 之前被稱為Churg—Strauss綜合征)[6]，目前有關(guān)AASV的發(fā)病機制尚未完全明確, 近年來國內(nèi)外的相關(guān)研究顯示其發(fā)病機制如下: ①環(huán)境及遺傳因素。 ②ANCA的致病作用。 ③抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(anti-endothelial cell antibodies, AECA)的致病作用。 ④補體旁路途徑。⑤細(xì)胞因子作用。⑥T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞作用。⑦感染和Toll樣受體[7]?；颊卟∏檫M(jìn)展迅速, 預(yù)后兇險。國外有研究[8]表明, 20%～40%的AAV患者發(fā)展成為終末期腎病(end—stage renal disease, ESRD)。即使采用及時、有效的免疫抑制治療, 5年內(nèi)患者死亡率仍高達(dá)35%以上, 嚴(yán)重威脅人類健康[9]。目前，臨床腎活檢是診斷ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害的金標(biāo)準(zhǔn), 是評價預(yù)后較好的手段, 但因其具有創(chuàng)傷性及條件限制使其發(fā)展受到限制。由于這個原因, 致力于尋找非侵入性生物標(biāo)志物用于預(yù)測治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)是有必要的。

MCP-1與CCR2和CCR4結(jié)合后, 可以通過蛋白激酶C(PKC)、p38絲裂原活化的蛋白激酶(p38 MAPK)和核因子κB(NF-κB)等途徑, 趨化與激活單核/巨噬細(xì)胞到病灶部位, 促進(jìn)炎性細(xì)胞因子表達(dá)及溶酶體釋放和超氧離子生成, 加速腎臟損害[10]。就ANCA相關(guān)性腎炎, 傳統(tǒng)的疾病標(biāo)記有紅細(xì)胞沉降率(ESR)、c反應(yīng)蛋白(CRP)、血尿素氮、血清肌酐和蛋白尿, 血C3a, C5a、IL-18 ANCA, 伯明翰血管炎活動性分?jǐn)?shù)(BVAS), 以及尿IgM和尿IL-8等[11-12]。由于其非特異性或某些局限性, 新近又開展了對溶酶體相關(guān)膜蛋白-2(LAMP-2)自身抗體、膜突蛋白(Moesin)抗體等及血DcR3, 尿高遷移率族蛋白(HMGB1)、尿CD163等新生物標(biāo)記物的研究[13-14]。而在尿生物標(biāo)記物中U-MCP-1是近幾年趨化因子領(lǐng)域的研究熱點, 也是腎臟病領(lǐng)域的寵兒, 在IgA腎病、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等都有研究, 且都得到陽性結(jié)果[15-17]。

近年來就MCP-1/CCL2在ANCA-GN的研究也有上升趨勢。目前ANCA作為AASV特異性血清學(xué)診斷指標(biāo), 我國常采用IIF檢測聯(lián)合總抗原ELISA檢測, 陽性診斷特異性達(dá)80%以上, 敏感性為90%以上?？捎糜诒O(jiān)測病情活動與復(fù)發(fā)。但并不能作為絕對的指導(dǎo)治療決策, 且ANCA的滴度與腎臟損害程度無相關(guān)性[18]。ANCA通過“ANCA-FcrR-細(xì)胞因子序列理論”參與ANCA相關(guān)性腎炎的發(fā)病機制已被大多數(shù)人認(rèn)可。Casselman BL[19]等通過體外實驗發(fā)現(xiàn), P-ANCA和C-ANCA免疫球蛋白可以觸發(fā)孤立的人類外周血單核細(xì)胞(PBMCs)分泌MCP-1。

肉芽腫性多血管炎(GPA) 以往稱為韋格納肉芽腫, 是一種以系統(tǒng)性血管炎和肉芽腫形成為特點的自身免疫性疾病, 早期炎癥細(xì)胞為中性粒細(xì)胞, 后期為單核細(xì)胞。蛋白酶3(PR3)是GPA ANCA的主要自身抗原, 在內(nèi)皮細(xì)胞激活過程中扮演重要角色。aekema-Roelvink ME[20]等表明, PR3可增強MCP-1mRNA表達(dá), 從而提供中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化和激活刺激。此外, PR3可直接增強中性粒細(xì)胞的粘附, 還可通過增強內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)表達(dá), 進(jìn)而加強中性粒細(xì)胞的粘附力, 從而放大了持續(xù)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。Del Papa N[21]研究發(fā)現(xiàn)GPA激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞能促進(jìn)白細(xì)胞募集和粘附在內(nèi)皮表面, 調(diào)控e-選擇素、細(xì)胞間粘附因子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM-1), 進(jìn)而誘導(dǎo)MCP-1分泌。Tomasson G[22]研究認(rèn)為在AASV中, 相比于被廣泛接受的急性期反應(yīng)物CRP和il-6分別由肝臟和激活組織巨噬細(xì)胞產(chǎn)生, MCP-1可由發(fā)生炎癥和損傷內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。他們發(fā)現(xiàn)在GPA患者中血清MCP-1升高, 但易受血小板濃度影響, 尿MCP-1水平升高與腎血管炎活躍性有關(guān)。Tognarelli S[23]研究表明在GPA, 腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞(MEC)在炎癥刺激下可募集和激活NK細(xì)胞浸潤血管壁, 參與腎臟血管的壞死。腎MEC比肺和皮膚MEC更容易受炎癥信號的影響, 從而上調(diào) ICAM-1和VCAM-1, 以及釋放MCP-1。因此, MCP-1參與GPA的腎臟損害, uMCP-1可作為ANCA相關(guān)性腎炎早期活動性指標(biāo), 且較傳統(tǒng)炎性因子更直接。Domingues VM[24]等發(fā)現(xiàn), PR3-ANCA患者平均CRP值在正常范圍內(nèi)顯著高于MPO-ANCA患者, 顯示PR3-ANCA患者有更大的炎癥活動。

顯微鏡下多血管炎(microscopicpolyangiitis, MPA) 是一種主要累及小血管(如毛細(xì)血管、小靜脈或小動脈)的無免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎。髓過氧化物酶(MPO)是MPA ANCA的主要的自身抗原。van der Veen BS[25]等通過建立抗MPO型ANCA相關(guān)性壞死性新月體腎炎(NCGN)模型發(fā)現(xiàn)MCP-1和CCR2的表達(dá)水平增加, 尤其是在腎小球。Nagao T[26]等通過SCG/Kj老鼠建立的MPA的模型, 發(fā)現(xiàn)MCP-1可以趨化巨噬細(xì)胞和T 細(xì)胞浸潤, 從而參與新月體形成。Lloyd CM等[27]表明在新月體腎小球腎炎小鼠模型中MCP-1趨化單核/吞噬細(xì)胞進(jìn)而使腎小球硬化和Ⅰ型膠原沉積發(fā)揮核心作用。

嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(EGPA), 是以過敏性哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多、發(fā)熱和全身性肉芽腫血管炎為特征的疾病。MPO是MPA ANCA的主要的自身抗原。Kerstein A[28]等認(rèn)為, 相比于GPA和MPA中, 效應(yīng)T細(xì)胞以CD4+CD28-T 輔助1型(Th1)和Th17細(xì)胞為主, 在EGPA中, Th2型和Th17細(xì)胞更多見。在EGPA中, 嗜酸性粒細(xì)胞、Th2型細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞浸潤, 增加包括MCP-1在內(nèi)的趨化因子表達(dá)。目前就EGPA的相關(guān)體外實驗很少。

一些生物標(biāo)記物與AASV疾病活動相關(guān)聯(lián), 如血標(biāo)志物CRP、C3a、C5a 和尿標(biāo)志物尿MCP-1(uMCP-1) 、uCa5。uMCP-1、ESR、CRP等炎性指標(biāo), 尿蛋白定量、尿素氮、尿白蛋白、肌酐清除率等腎功能指標(biāo)均呈正相關(guān), 而且隨著藥物治療、臨床癥狀的緩解而逐漸降低[29]。Tam FW等[14, 30]發(fā)現(xiàn)uMCP-1水平與BVAS成正相關(guān), 故uMCP-1可作為ANCA相關(guān)性腎炎的活動性指標(biāo)。Ohlsson S[31]和Lieberthal JG[32]等發(fā)現(xiàn), 血漿中MCP-1與CRP、ANCA、BVAS、U-IL6 和U-IgM沒有相關(guān)性。與其他形式的腎小球腎炎相比, uMCP-1在ANCA相關(guān)性血管炎中的特異性為94%, 敏感性為89%, MCP-1水平升高與其不良預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)。Csernok E[33]Kanzaki G[34]等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等前炎癥因子在三種ANCA相關(guān)性血管炎中均過度表達(dá)。而以上前炎癥因子可誘導(dǎo)MCP-1表達(dá), 進(jìn)而加劇新月體形成、腎小球纖維化及瘢痕形成。同樣許多研究[35]表明, 當(dāng)腎組織受到炎癥等刺激后其MCP-1 的mRNA 及蛋白質(zhì)表達(dá)明顯增加, 趨化并激活單核/巨噬細(xì)胞, 除此之外, 通過活化NF-κB 和活化蛋白-1 途徑等促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞多種細(xì)胞因子如IL-6、ICAM-1 和TNF-α的分泌、促進(jìn)溶酶體釋放和超氧離子的生成, 進(jìn)而促進(jìn)腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。未來的研究在不同的患者人群中測量相關(guān)的生物標(biāo)記物可能會促進(jìn)對血管炎的病理生理學(xué)和疾病活動的理解。如果選擇幾個識別不同疾病活動領(lǐng)域的生物標(biāo)志物進(jìn)行復(fù)合測量可以更精確地用于指導(dǎo)治療。目前Kronbichler A[29]就GPA和MPA通過聯(lián)合uMCP-1與CRP用于GPA和MPA的活動性及預(yù)測疾病復(fù)發(fā)其敏感性及特異性為76%。

綜上所述, MCP-1通過趨化并激活單核/巨噬細(xì)胞, 促進(jìn)多種炎性介質(zhì)參與ANCA相關(guān)性腎炎的發(fā)病過程。uMCP-1相較于ESR、CRP、ANCA、BVAS, 以及標(biāo)記U-IgM和U-IL-8等, 有前景作為ANCA相關(guān)性血管炎活動性、腎損害程度指標(biāo), 并用于評估治療效果、預(yù)后及復(fù)發(fā)傾向。

2.2 MCP-1/CCL2與其他腎臟疾病 糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病未受控制的一種常見微血管并發(fā)癥。大量研究表明, DN患者的MCP-1的mRNA和蛋白表達(dá)均有上升, 進(jìn)而參與DN炎癥反應(yīng)。在高糖、高脂環(huán)境下, 腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中高表達(dá)MCP-1, 進(jìn)而趨化和激活單核/巨噬細(xì)胞, 因此有大量的巨噬細(xì)胞在皮質(zhì)小管外周聚集, 以引起腎小管損傷以及肌成纖維細(xì)胞的聚集, 從而導(dǎo)致DN患者的腎臟的炎癥及纖維化的出現(xiàn)。大量研究[36]表明, uMCP-1與糖化血紅蛋白、腎間質(zhì)CD+68巨噬細(xì)胞、尿N-乙酰-p-D-葡萄糖苷酶(NAG)、尿微量白蛋白(UALB)、血尿素氮、血肌酐呈正相關(guān), 與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān), 可作為早期診斷2-DN的有效指標(biāo)。更有研究[37]發(fā)現(xiàn)合并骨質(zhì)疏松患者M(jìn)CP-1表達(dá)高于無骨質(zhì)疏松患者, 且MCP-1表達(dá)水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。表明MCP-1可誘導(dǎo)陽性端粒酶, 誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞, 進(jìn)而參與骨質(zhì)疏松癥的形成。

狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN)是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus, SLE)的腎臟損害。一半以上患者有腎損害表現(xiàn), 金標(biāo)準(zhǔn)腎活檢檢出率為100%。血清及尿液MCP-1表達(dá)水平與狼瘡性腎炎活動性及病理類型有一定的關(guān)聯(lián), 尿液中MCP-1水平與血肌酐濃度、白蛋白尿、腎間質(zhì)CD68 +、SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)呈正相關(guān)。多項研究[38-39]一致認(rèn)為MCP-1參與LN的發(fā)病機制, 并且與疾病的進(jìn)展有關(guān), 臨床上, LN患者M(jìn)CP-1可用于病情嚴(yán)重程度、療效好壞、預(yù)后判定及病理分型。

過敏性紫癜(Henoch-Schnlein purpura, HSP)是以免疫因素介導(dǎo)IgA沉積于血管壁, 以小血管特征性炎性改變?yōu)橹鞯囊环N系統(tǒng)性全身性疾病。累及腎臟者稱為紫癜性腎炎(Henoch-Sch nleinpurpuritic nephritis, HSPN)。國內(nèi)外學(xué)者研究[40-42]表明, 血漿MCP-1水平可用于評估HSPN 患兒腎臟受損的程度和疾病的進(jìn)展。uMCP-1在HSPN患兒尿液中明顯升高, 且隨尿蛋白含量的增加而增加, 并且尿液MCP-1 與尿TGF-β1水平、尿白蛋白排泄率、β2 微球蛋白呈正相關(guān), 表明uMCP-1 水平與疾病活動及腎損傷相關(guān), 有助于提前對HSPN病情的活動性及輕重作出判斷。

3 小結(jié)與展望

MCP-1/CCL2是近幾年趨化因子領(lǐng)域的研究熱點, 大量研究表明MCP-1/CCL2是參與腎損傷的重要趨化因子, 且uMCP-1在不同腎臟疾病中高表達(dá)。ANCA相關(guān)性小血管炎隨著ANCA檢測的成熟在臨床上越來越常見, 但常誤診延誤病情。腎活檢雖被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn), 但因其具有較大的風(fēng)險和創(chuàng)傷, 患者及其家屬均不易接受, 且病理檢測要求較高的條件, 很難普及開展。血、尿液標(biāo)本易于收集, 完全無創(chuàng), 患方易接受, 血、尿中的生物標(biāo)志物可以為臨床診治、疾病監(jiān)測提供依據(jù)。目前, 就ANCA相關(guān)性腎炎, 缺乏早期、特異性的生物標(biāo)記物。而在ANCA相關(guān)性血管炎中, 腎損害組尿MCP-1水平明顯高于那些沒有腎臟參與者, uMCP-1已被證明是最好的尿標(biāo)記物, 但相關(guān)研究太少, 國內(nèi)尤甚。因此, 努力尋找uMCP-1與ANCA相關(guān)性腎炎相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系, 研究uMCP-1水平與腎臟嚴(yán)重程度、療效好壞、預(yù)后判定中有無規(guī)律, 以期減少或取代腎穿刺, 并為研究MCP-1中和抗體藥物提供理論依據(jù), 為患者帶來福音。

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