陳文明

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血液科， 北京 100020

自1844年Solly醫(yī)生首次報(bào)道多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)病例后的100余年里，對(duì)MM的有效治療方案一直處于探索階段；直到1958年Blokhin醫(yī)生首次將馬法蘭應(yīng)用于MM治療，才使得MM患者的總生存期(overall survival，OS)延長至3年左右[1]。1983年McElwain首次將自體造血干細(xì)胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)用于MM的治療，患者的OS進(jìn)一步延長[2]。而1999年，Singhal將沙利度胺用于MM治療開創(chuàng)了MM治療的新藥時(shí)代[3]；此后的2002年，Orlowski等[4- 5]和Hideshima等[6]分別報(bào)道了蛋白酶體抑制劑硼替佐米和新一代免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺治療MM，使得MM的治療效果進(jìn)一步提高。截至2016年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)先后批準(zhǔn)了近20種用于治療MM的藥物，使得MM患者的OS由3～5年延長至8～10年。以嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)為代表的細(xì)胞免疫治療,有望進(jìn)一步清除微小殘留病灶(minimum residual disease，MRD)，提高M(jìn)M的治療效果。這種治療方法成為近幾年研究的熱點(diǎn)之一。

盡管新的治療藥物及治療手段使用廣泛，到目前為止，MM仍是一種不可治愈的疾病。與其他血液腫瘤相同，本病的治療分為誘導(dǎo)緩解、鞏固(含ASCT)及維持治療、復(fù)發(fā)后的再誘導(dǎo)治療以及支持治療[7- 10]。無論是傳統(tǒng)藥物治療時(shí)代還是新藥時(shí)代，ASCT均作為MM治療的重要手段之一，那么ASCT對(duì)MM治療的意義究竟有多大呢？

1 傳統(tǒng)藥物治療時(shí)代自體造血干細(xì)胞移植的價(jià)值

截至2006年，已有3400余篇文獻(xiàn)報(bào)道了ASCT治療MM的研究，包括10個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，分別是IFM90[11]、MAG90[12]、MAG91[12]、CIAM[13]、MRC7[14]、S9321[15]、PETHEMA[16]、HOVON[17]、M97G[18]、IFM 99- 06[19]，但各研究結(jié)果差異較大。絕大部分研究認(rèn)為ASCT可延長MM患者的無進(jìn)展生存期(progres-sion-free survival，PFS)，而對(duì)OS的獲益報(bào)道不一。為此，Dana Farber腫瘤研究所的Koreth等[20]在BiolBloodMarrowTransplant上發(fā)表了一篇薈萃分析，其主要研究目的是探究接受ASCT的MM患者的OS和PFS獲益情況。該研究對(duì)3407篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了篩選，9個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究(IFM90、MAG90、MAG91、MRC7、S9321、PETHEMA、HOVON、M97G、IFM9906)共2411例患者納入分析。通過比較ASCT與常規(guī)化療療效結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各研究結(jié)果具有明顯異質(zhì)性；與常規(guī)化療相比，ASCT可延長患者PFS，延遲復(fù)發(fā)，也許對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有一定幫助，但并無OS獲益，且與常規(guī)化療相比，移植相關(guān)死亡率(transplant-related mortality，TRM)增加了3倍。

從學(xué)術(shù)角度考慮，這些研究均存在一定缺陷：(1)對(duì)于誘導(dǎo)治療獲得完全緩解(complete remission, CR)或非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)的患者是否可從移植中獲益，各項(xiàng)研究均未進(jìn)行分層分析；(2)這些研究均未對(duì)患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析，高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常患者的PFS及OS均很短，在傳統(tǒng)藥物時(shí)代ASCT對(duì)這些患者PFS及OS的影響很少涉及；(3)對(duì)于一些惰性、進(jìn)展緩慢的MM，緩解率低，但生存時(shí)間很長。因此，惰性MM是否存在過度治療， ASCT能否改善高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的不良預(yù)后，新藥時(shí)代ASCT的地位與作用，這部分患者是否可真正從ASCT中獲益等問題目前仍存在爭議。然而，ASCT可改善患者生活質(zhì)量，尤其是對(duì)軀體功能、周圍神經(jīng)炎與日常生活能力的改善顯著[21]，病情的進(jìn)一步緩解還可延長緩和用藥間隔，使患者避免遭受大劑量化療引起的毒副反應(yīng)。遺憾的是，由于ASCT過程及移植并發(fā)癥十分痛苦，造成大部分患者拒絕此項(xiàng)治療。ASCT發(fā)生的不良反應(yīng)導(dǎo)致僅有20%～30%符合ASCT治療標(biāo)準(zhǔn)的患者最終接受了ASCT。另外，ASCT產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用較高，如果僅能帶來生活質(zhì)量的改善，而不能延長生存期，則很難被患者及其家屬接受。

2 新藥時(shí)代自體造血干細(xì)胞移植的價(jià)值

2017年4月，NewEnglJMed報(bào)道了來自法國的IFM2009研究[22]，該研究對(duì)年齡小于65歲的700例新診斷MM患者使用3個(gè)療程VRD方案(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)誘導(dǎo)治療后隨機(jī)分為2組，分別接受5個(gè)療程的VRD鞏固治療，或單次ASCT+2個(gè)療程的鞏固治療；隨后所有患者均接受1年的來那度胺維持治療。其主要研究終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)包括有效率、起效時(shí)間、OS及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，經(jīng)過中位時(shí)間43～44個(gè)月的隨訪，在ASCT組和非ASCT組的PFS分別為50個(gè)月和36個(gè)月，而4年的OS分別為81%和82%，全程治療結(jié)束后ASCT組和非ASCT組的CR分別為59%和48%，用流式細(xì)胞術(shù)檢查的MRD陰性比例分別為79%和65%，ASCT組的3～4級(jí)不良反應(yīng)明顯高于非ASCT組。

盡管該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)PFS的獲益，但是正如傳統(tǒng)藥物時(shí)代一樣，僅有PFS的獲益并不夠，需進(jìn)一步隨訪觀察兩組間患者的OS。

眾所周知，免疫球蛋白IgA亞型及熒光原位雜交(Fluorescenceinsituhybridization, FISH)高?；颊叩念A(yù)后較差；該研究根據(jù)年齡、性別、免疫球蛋白類型、國際分期系統(tǒng)(international staging system，ISS)將細(xì)胞遺傳學(xué)異常進(jìn)行了亞組分析，發(fā)現(xiàn)不同亞組的PFS均可從移植中獲益。但仔細(xì)分析研究結(jié)果，即使接受了ASCT，免疫球蛋白IgA亞型及FISH高?；颊叩腜FS改善有限。

該研究采用7色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測MM患者骨髓MRD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后獲得VGPR及CR患者M(jìn)RD陰性的比例在ASCT組和非ASCT組分別為79%和65%。從中可以看出，部分獲得VGPR的患者，其流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測MRD陰性，但這部分患者的PFS及OS如何，該研究并未給出明確答案。

關(guān)于不良反應(yīng)，從目前報(bào)道結(jié)果看，ASCT組不論是血液學(xué)還是非血液學(xué)的胃腸道3～4級(jí)不良反應(yīng)均明顯高于非ASCT組。盡管第二腫瘤發(fā)生的概率在兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但從絕對(duì)值看，ASCT組發(fā)生第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)仍比非ASCT組高。

對(duì)于年齡大于65歲的老年MM患者，ASCT的療效如何？2007年Lancet發(fā)表了IFM 99- 06的研究結(jié)果[19]。該研究將441例新診斷65～75歲MM患者隨機(jī)分為3組，分別接受MP方案(馬法蘭+強(qiáng)的松)、MPT方案(馬法蘭+強(qiáng)的松+反應(yīng)停)以及減低劑量的ASCT，主要研究終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)為有效率、PFS及副反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MP、MPT、ASCT組的OS分別為33.2個(gè)月、51.6個(gè)月及38.3個(gè)月；3組的PFS分別為17.8個(gè)月、27.5個(gè)月及19.4個(gè)月；MPT組的OS及PFS明顯長于MP組及ASCT組。不論是OS還是PFS，MP組及ASCT組均無明顯差異。獲得VGPR、CR療效患者的比例在3組分別為7%、47%和43%。3～4級(jí)不良反應(yīng)在ASCT組明顯升高。以上結(jié)果表明，對(duì)于年齡大于65歲的MM患者來說，ASCT并不是適宜選擇。

2014年，國際骨髓瘤工作組根據(jù)MM的ISS分期、腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)活性(乳酸脫氫酶)及FISH檢查細(xì)胞遺傳學(xué)異常，將MM分為低危、標(biāo)危及高危組[9]。低危組患者約占20%，其中位OS超過10年；而高?；颊咭嗾?0%左右，其中位OS僅2年左右。針對(duì)高?；颊?，ASCT并不能改善其不良預(yù)后，需要異基因干細(xì)胞移植或使用新的作用機(jī)制藥物如抗CD38單克隆抗體等。此外，由于MM在疾病過程中可能發(fā)生克隆演化[23]，因此移植后的鞏固及維持治療至關(guān)重要。正如IFM 99- 06的研究結(jié)果，即使接受ASCT后獲得了較高的緩解率，如果移植后未進(jìn)行維持治療，其PFS和OS均不能獲益。

3 小結(jié)

盡管ASCT可延長患者的PFS，但不能明確改善OS，同時(shí)可能帶來移植相關(guān)不良反應(yīng)，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故無論是在傳統(tǒng)藥物時(shí)代還是在新藥時(shí)代，ASCT用于MM治療的價(jià)值仍有待商榷。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Blokhin N, Larionov L, Perevodchikova N, et al.[Clinical experiences with sarcolysin in neoplastic diseases] [J]. Ann N Y Acad Sci, 1958,68: 1128- 1132.

[2] McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma[J]. Lancet, 1983, 2: 822- 824.

[3] Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma[J]. N Engl J Med, 1999,341: 1565- 1571.

[4] Orlowski RZ, Eswara JR, Lafond-Walker A, et al.Tumor growth inhibition induced in a murine model of human Burkitt’s lymphoma by a proteasome inhibitor[J]. Cancer Res, 1998,58:4342- 4348.

[5] Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS, et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS- 341 in patients with refractory hematologic malignancies[J]. J Clin Oncol, 2002, 20: 4420- 4427.

[6] Hideshima T, Richardson P, Chauhan D, et al. The proteasome inhibitor PS- 341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells[J]. Cancer Res, 2001, 61: 3071- 3076.

[7] Kumar SK, Callander NS, Alsina M, et al. Multiple myeloma, version 3.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15:230- 269.

[8] Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al.Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017,28: iv52-iv61.

[9] Chng WJ, Dispenzieri A, Chim CS, et al.IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma[J]. Leukemia, 2014, 28:269- 277.

[10] Dingli D, Ailawadhi S, Bergsagel PL, et al. Therapy for relapsed multiple myeloma: guidelines from the mayo stratification for myeloma and risk-adapted therapy[J]. Mayo Clin Proc, 2017,92: 578- 598.

[11] Barlogie B, Attal M, Crowley J, et al.Long-term follow-up of autotransplantation trials for multiple myeloma: update of protocols conducted by the intergroupe francophone du myelome, southwest oncology group, and university of arkansas for medical sciences[J]. J Clin Oncol, 2010, 28:1209- 1214.

[12] Porcher R, Lévy V, Fermand JP, et al. Evaluating high dose therapy in multiple myeloma: use of quality-adjusted survival analysis[J]. Qual Life Res, 2002,11:91- 99.

[13] Facon T,Mary JY,Harousseau JL, et al. Front-line or rescue autologous bone marrow transplantation (ABMT) following a first course of high dose melphalan (HDM) in multiple myeloma (MM). Preliminary results of a prospective randomized trial (CIAM)protocol[J]. Blood,1996,88:2729.

[14] Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al.High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma[J]. N Engl J Med, 2003,348: 1875- 1883.

[15] Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US intergroup trial S9321[J]. J J Clin Oncol, 2006, 24: 929- 936.

[17] Lokhorst HM, Segeren CM, Verdonck LF, et al. Partially T-cell-depleted allogeneic stem-cell transplantation for first-line treatment of multiple myeloma: a prospective evaluation of patients treated in the phase III study HOVON 24 MM[J]. J Clin Oncol, 2003,21:1728- 1733.

[18] Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al.Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial[J]. Blood, 2004,104: 3052- 3057.

[19] Facon T, Mary JY, Hulin C, et al.Melphalan and predni-sone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99- 06): a randomised trial[J]. Lancet, 2007, 370:1209- 1218.

[20] Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B, et al. High-dose therapy with single autologous transplantation versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2007,13:183- 196.

[21] Etto LY, Morelli VM, Silva VC, et al. Autologous stem cell transplantation improves quality of life in economically challenged, Brazilian multiple myeloma patients[J]. Clinics (Sao Paulo), 2011, 66:1855- 1859.

[22] Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone with transplantation for myeloma[J]. N Engl J Med, 2017,376: 1311- 1320.

[23] Keats JJ, Chesi M, Egan JB, et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma[J]. Blood, 2012, 120:1067- 1076.