徐作軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科， 北京 100730

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一組原因不明的彌漫性非腫瘤性肺疾病，主要累及肺間質(zhì)，部分患者可同時(shí)伴有肺實(shí)質(zhì)、肺血管及氣道受累。IIP不同病理類型臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異很大，治療方案也各不相同。隨著對(duì)IIP研究的不斷深入，其分類和治療方案也經(jīng)歷了不斷演變的過(guò)程。本文對(duì)IIP分類變遷、特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)急性加重概念演變以及不同時(shí)期IPF治療方案出臺(tái)的背景進(jìn)行介紹，以期為國(guó)內(nèi)臨床工作者更深入了解IIP的診斷和治療進(jìn)展提供參考。

1 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類變遷

IIP的病理分類研究可追溯至20世紀(jì)中葉。早在1969年，著名病理學(xué)家Liebow 根據(jù)病理形態(tài)特征首次提出了IIP的分類，包括普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia， UIP)、 閉塞性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺炎(bronchiolitis obliterans interstitial pneumonia，BIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamative interstitial pneumonia，DIP)、淋巴性間質(zhì)性肺炎(lymphoid interstitial pneumonia，LIP)、巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(giant cell interstitial pneumonia，GIP)5種類型[1]，奠定了IIP的分類基礎(chǔ)。隨后，研究證實(shí)GIP為重金屬所致職業(yè)性塵肺，故將其從此組疾病中剔除。

其后，隨著對(duì)IIP研究和臨床觀察的不斷深入，許多學(xué)者提出了不同分類方法，最具代表性的是Katzenstein于1997年提出的分類方法，包括UIP、非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎/呼吸性細(xì)支氣管炎間質(zhì)性肺病(desquamative interstitial pneumonitis/respiratory bronchiolitis interstitial lung disease，DIP/RBILD)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia， AIP)4種類型[2]。與Liebow分類相比，該分類將AIP和NSIP從UIP中分出，作為獨(dú)立的類型。但Katzenstein 分類中不包括LIP和BIP, 其認(rèn)為前者為淋巴組織增生性疾病，后者病變并非位于肺間質(zhì)，不應(yīng)歸為IIP。

20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著胸腔鏡肺活檢等新技術(shù)在臨床的應(yīng)用，對(duì)IIP的認(rèn)識(shí)有了長(zhǎng)足發(fā)展，但分類名稱較混亂，不利于溝通交流。2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS)發(fā)表了關(guān)于IIP分類的國(guó)際多學(xué)科專家共識(shí)[3]，此共識(shí)將IIP分為UIP、NSIP、隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)、彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)、RBILD、DIP、LIP 7種臨床病理類型(表1)，并對(duì)各型臨床、影像學(xué)及病理特征進(jìn)行了詳盡描述，強(qiáng)調(diào)了臨床-影像-病理多學(xué)科討論是診斷IIP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。該共識(shí)一經(jīng)發(fā)表得到了業(yè)界廣泛認(rèn)可。

2013年ATS/ERS發(fā)表了修訂的IIP分類國(guó)際多學(xué)科共識(shí)[4]，該共識(shí)將IIP病理類型重新歸納，分為3大類：(1)主要的IIP；(2)罕見的IIP；(3)不能分類的IIP(表2)。其中主要的IIP，按起病輕重緩急進(jìn)一步分為慢性致纖維化性間質(zhì)性肺炎(包括IPF和NSIP)、急性/亞急性間質(zhì)性肺炎(包括COP和AIP)以及吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎(包括RBILD和DIP)；罕見的IIP進(jìn)一步分為特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥和特發(fā)性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。臨床曾報(bào)道過(guò)的急性球形纖維素性機(jī)化性肺炎和氣道中心性間質(zhì)性肺炎未被列入此次的IIP臨床范疇,但被作為罕見的組織病理學(xué)類型提及。不能分類的IIP約占IIP的10%～30%，原因包括：臨床、影像或病理資料不全或不一致；治療后影像/病理類型發(fā)生變化；病理變化不能歸為已知類型；多種影像或病理類型共存等。

修訂的共識(shí)除對(duì)IIP病理類型進(jìn)行了歸納、補(bǔ)充，還提出了臨床分類方案，根據(jù)IIP疾病行為學(xué)特征將其分為5組，并針對(duì)不同的臨床組別制定了不同治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)策略(表3)。

2 特發(fā)性肺纖維化急性加重概念的演變

IPF是IIP中病理表現(xiàn)為UIP的一種慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺病，好發(fā)于老年男性，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，中位生存期僅為2.8年，預(yù)后很差。研究表明，臨床中有約4.1%的IPF患者可在疾病相對(duì)穩(wěn)定的過(guò)程中突發(fā)急性加重(acute exacerbations of IPF,AE-IPF)[5]，是影響IPF預(yù)后和導(dǎo)致患者死亡的一個(gè)重要因素。

表 1 2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 病理分型及對(duì)應(yīng)臨床診斷

表 2 2013年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎 病理分型

表 3 2013年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎臨床分類國(guó)際多學(xué)科共識(shí)

1993年Kondoh等[6]最早提出了AE-IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)近一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)氣促加重；(2)動(dòng)脈血氧分壓提示低氧血癥或氧合指數(shù)<225；(3)胸部X線檢查出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)病灶；(4)無(wú)明顯的感染或心臟疾病。但該診斷標(biāo)準(zhǔn)一直未引起臨床關(guān)注，也未被大多數(shù)學(xué)者所接受。2007年美國(guó)心肺與血液研究所發(fā)起的IPFnet (the IPF Clinical Research Network)提出了AE-IPF的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)既往或現(xiàn)診斷為IPF(2011年ATS/ERS標(biāo)準(zhǔn)[8])；(2)近30 d內(nèi)出現(xiàn)無(wú)其他原因可解釋的呼吸困難惡化或新出現(xiàn)的呼吸困難；(3)在典型的UIP型高分辨CT(high resolution CT，HRCT)表現(xiàn)基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的磨玻璃影和/或?qū)嵶冇埃?4)氣管內(nèi)吸引物或支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)檢查無(wú)明顯的肺部感染證據(jù)；(5)排除左心功能不全、肺栓塞和其他原因?qū)е碌募毙苑螕p傷。Kondoh和IPFnet的診斷標(biāo)準(zhǔn)均將排除肺部感染列為其中之一。2016年國(guó)際AE-IPF專題工作組對(duì)AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)行進(jìn)了修訂[9]：(1)既往或現(xiàn)診斷為IPF(2011年ATS/ERS標(biāo)準(zhǔn)[8])；(2)急性惡化或新發(fā)生的呼吸困難，典型病程1個(gè)月內(nèi)；(3)UIP型HRCT表現(xiàn)基礎(chǔ)上，出現(xiàn)新的兩肺磨玻璃影和/或?qū)嵶冇埃?4)不能以心力衰竭或液體負(fù)荷過(guò)多完全解釋的惡化。

2016年國(guó)際AE-IPF專題工作組與2007年美國(guó)心肺與血液研究所的IPFnet診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，有以下3點(diǎn)變化：(1)在發(fā)病時(shí)間上，強(qiáng)調(diào)典型病程在1個(gè)月之內(nèi)；(2)不再?gòu)?qiáng)調(diào)排除感染因素；(3)注重AE-IPF的病理表現(xiàn)是DAD，而心力衰竭或液體負(fù)荷過(guò)多導(dǎo)致的肺水腫和呼吸困難加重不屬于AE-IPF。

3 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的治療

在IIP中，由于IPF較為常見且預(yù)后差，故其一直是臨床研究的熱點(diǎn)。既往認(rèn)為IPF是由于慢性炎癥導(dǎo)致，治療方法主要以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主，以致2000年ATS/ERS發(fā)表的第一個(gè)IPF國(guó)際指南中，雖然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍將小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(主要是環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤)作為IPF的推薦治療方案[10]。此后，國(guó)際上進(jìn)行了多種針對(duì)IPF的臨床藥物研究，其中包括N-乙酰半胱氨酸、干擾素-γ、吡非尼酮、內(nèi)皮素- 1受體拮抗劑(波生坦)、抗凝藥物(華法林)以及多種細(xì)胞因子拮抗劑等，但一直未得到理想結(jié)果。2011年修訂的IPF國(guó)際指南，根據(jù)近10年研究結(jié)果，基本否定了前期已經(jīng)進(jìn)行的大多數(shù)藥物對(duì)IPF的治療作用，僅保留4種方案作為弱不推薦方案供大家選擇：小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤)和N-乙酰半胱氨酸(俗稱三聯(lián)治療)、單用N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、抗凝治療[8]。之后，研究者針對(duì)上述4種治療方案又進(jìn)行了多中心臨床藥物研究，結(jié)果否定了三聯(lián)治療、N-乙酰半胱氨酸和華法林的治療作用。期間一種靶向治療藥物尼達(dá)尼布(為血小板衍生生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子3種細(xì)胞因子絡(luò)氨酸激酶受體抑制劑)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究顯示，其可延緩IPF患者肺功能下降，故2015年第3次修訂的IPF國(guó)際指南，正式推薦吡非尼酮、尼達(dá)尼布作為IPF治療藥物[11]。

對(duì)于AIP和AE-IPF，由于發(fā)病機(jī)制不清，且病情進(jìn)展快，死亡高，目前國(guó)際推薦治療方案是大劑量糖皮質(zhì)激素[靜脈甲基強(qiáng)的松龍500～1000 mg/d，3 d后改為潑尼松1 mg/(kg·d)或等效劑量激素繼續(xù)治療4～8周，根據(jù)患者病情和效果逐步減至維持劑量]聯(lián)合免疫抑制劑，免疫抑制劑可選擇環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A或他克莫司。該方案目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持[11- 12]，患者死亡率仍高達(dá)60%～70%，需有創(chuàng)機(jī)械通氣患者的死亡率高達(dá)90%。

對(duì)于其他類型IIP，因多數(shù)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，故常規(guī)推薦糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑治療。

4 展望

2013年ATS/ERS發(fā)布的IIP分類國(guó)際多學(xué)科共識(shí)雖然在2002年IIP分類共識(shí)基礎(chǔ)上作了進(jìn)一步歸納、整理和補(bǔ)充，但仍不盡完善，比如吸煙相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，雖然成年DIP多與吸煙有關(guān)，但臨床上有些DIP患者，特別是兒童并無(wú)吸煙史；另外不能分類的IIP的分類也存在一定爭(zhēng)議。隨著人們對(duì)IIP認(rèn)識(shí)的不斷深入，一些新的臨床病理類型可能還將不斷被認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)，因此IIP分類將是一個(gè)不斷補(bǔ)充完善的過(guò)程。

由于不同病理類型IIP的治療方案和預(yù)后各不相同，因此臨床醫(yī)生首先需要解決的問(wèn)題是明確診斷。雖然IIP臨床診斷要求臨床-病理-放射多學(xué)科討論，但病理學(xué)診斷居于極其重要的地位。由于多數(shù)IIP患者本身存在肺功能受損和基礎(chǔ)疾病，加之手術(shù)肺活檢易導(dǎo)致間質(zhì)性肺病急性加重，顯著限制了開胸肺活檢或胸腔鏡肺活檢的臨床應(yīng)用，而經(jīng)支氣管鏡透壁肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)由于所取肺組織太小，且為盲視下隨機(jī)獲得，對(duì)IIP診斷意義不大。近年來(lái)，經(jīng)支氣管鏡冷凍肺活檢技術(shù)可獲取足夠大的肺組織，使IIP的平均診斷率達(dá)80%左右[13]，明顯高于傳統(tǒng)的TBLB方法，值得今后進(jìn)一步研究。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的開展，通過(guò)對(duì)基因、血清或BALF檢測(cè)，尋找對(duì)IIP診斷、鑒別診斷和預(yù)后判斷有意義的生物標(biāo)志物已成為目前研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者血清中肺表面活性蛋白A(surfactant protein A,SP-A)和SP-D水平顯著升高且與預(yù)后相關(guān)；NSIP患者的肺和支氣管肺泡灌洗液呈現(xiàn)輔助T細(xì)胞1(helper T-cell 1, Th1)升高的特點(diǎn)，而IPF患者卻呈現(xiàn)以趨化因子CCL- 7及其受體CCR- 7升高為特點(diǎn)的Th2樣反應(yīng)。IIP肺功能快速下降和/或生存率下降可能與血清中的某些上皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞相關(guān)蛋白，如涎液化糖鏈抗原- 6、化學(xué)趨化因子配體- 18、金屬基質(zhì)蛋白酶- 7等有關(guān)，這為將來(lái)通過(guò)非創(chuàng)傷性方法診斷和鑒別診斷IIP帶來(lái)了希望，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。

就治療來(lái)說(shuō)，雖然吡非尼酮和尼達(dá)尼布已被批準(zhǔn)用于治療IPF，但這些藥物僅能夠延緩肺功能下降速度，不能終止病情進(jìn)展，更不能逆轉(zhuǎn)病情，故遠(yuǎn)未達(dá)到臨床治療該病的要求。相信隨著對(duì)IPF認(rèn)識(shí)的不斷深入，新的治療藥物會(huì)被逐漸開發(fā)，為IPF患者帶來(lái)新的希望。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IIP是一組原因不明，具有不同病理類型的異原性間質(zhì)性肺病，近20年來(lái)，隨著人們對(duì)IIP認(rèn)識(shí)的不斷深入，其臨床病理分類和治療方案不斷更新。隨著微創(chuàng)介入技術(shù)的應(yīng)用、分子病理學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的開展， IIP診斷、鑒別診斷和治療方案的制定朝著更加精準(zhǔn)和無(wú)創(chuàng)的方向發(fā)展，相信未來(lái)IIP的診斷和治療將取得新的進(jìn)展。

參 考 文 獻(xiàn)

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