徐希奇，荊志成

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 阜外醫(yī)院血栓性疾病診治中心， 北京 100037 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 肺血管醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100037

1998年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)在法國(guó)依云召開(kāi)第二屆世界肺高血壓會(huì)議(World Symposium on Pulmonary Hypertension, WSPH)，制定肺高血壓(pulmonary hypertension, PH)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定了臨床診斷分類(lèi)基本框架。此后WSPH每5年召開(kāi)一次，總結(jié)過(guò)去的研究進(jìn)展，組織專(zhuān)家對(duì)上一版指南進(jìn)行更新和修訂。2013年第五屆WSPH肺高血壓診治指南公布后，該領(lǐng)域在遺傳學(xué)研究、診斷分類(lèi)及治療策略等方面均取得了明顯進(jìn)展，有必要及時(shí)對(duì)原指南進(jìn)行修訂，以便更好地指導(dǎo)科研和臨床工作。為此2018年2月27日至3月1日，第六屆WSPH在法國(guó)尼斯召開(kāi)，本文對(duì)此次會(huì)議第四專(zhuān)家組(Task Force 4)關(guān)于PH定義和診斷分類(lèi)方面的更新要點(diǎn)進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

1 相關(guān)定義更新

PH定義方面，本次會(huì)議繼續(xù)討論第五屆WSPH尚未解決的話(huà)題[1]：(1)是否應(yīng)對(duì)PH和毛細(xì)血管前性PH重新定義？(2)是否應(yīng)對(duì)臨界PH進(jìn)行定義？(3)是否應(yīng)重新引入運(yùn)動(dòng)相關(guān)性PH概念？

1.1 是否應(yīng)對(duì)肺高血壓和毛細(xì)血管前性肺高血壓重新定義？

1.1.1 肺高血壓

1973年第一屆WSPH將PH定義為安靜狀態(tài)、仰臥位右心導(dǎo)管測(cè)量肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)>25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，該標(biāo)準(zhǔn)為此后歷屆WSPH所采納。然而越來(lái)越多的研究建議健康人安靜狀態(tài)下mPAP正常值應(yīng)為(14.0 ± 3.3)mm Hg[2]，因此本次會(huì)議建議將20 mm Hg定義為mPAP正常值上限。需著重強(qiáng)調(diào)的是，mPAP>20 mm Hg僅指肺動(dòng)脈壓力升高，而非PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。若某些疾病(如左心疾病、間質(zhì)性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病等)mPAP>20 mm Hg，則死亡風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，但目前并無(wú)研究證實(shí)降低此類(lèi)患者的mPAP可改善患者預(yù)后，因此mPAP輕度升高可能僅是原發(fā)疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。其升高機(jī)制可能與心排量增加、肺動(dòng)脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)升高、左向右心內(nèi)分流、血液黏稠度增加及毛細(xì)血管前性PH等有關(guān)，不同機(jī)制治療策略和預(yù)后均不相同。

1.1.2 毛細(xì)血管前性肺高血壓

對(duì)毛細(xì)血管前性PH進(jìn)行重新定義十分重要，因?yàn)樘禺愋园邢蛑委熆筛纳拼祟?lèi)患者預(yù)后，如第1大類(lèi)肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)可采用內(nèi)皮素受體拮抗劑(安立生坦等)、前列環(huán)素類(lèi)藥物(瑞莫杜林等)或一氧化氮途徑藥物(西地那非等)治療[3]；第4大類(lèi)慢性血栓栓塞性肺高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)可采用利奧西胍、肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)或肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張治療[4]。而第2、3、5大類(lèi)并不能歸于毛細(xì)血管前性PH。第四專(zhuān)家組會(huì)議建議將毛細(xì)血管前性PH定義更新為：mPAP>20 mm Hg、PAWP<15 mm Hg且肺血管阻力(pulmonary vessel resistance, PVR)>3 WU。

新的毛細(xì)血管前性PH定義將使PH患者數(shù)量增加2%～6%，有助于早期識(shí)別慢性血栓栓塞性肺血管病，也將為硬皮病相關(guān)性PAH和CTEPH患者的早期治療提供指南依據(jù)。

1.1.3 為何將肺血管阻力>3 WU納入毛細(xì)血管前性肺高血壓定義？

嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，將PVR>3 WU納入毛細(xì)血管前性PH缺乏大規(guī)模臨床研究結(jié)果支持，但早在2003年，第三屆WSPH即將PVR>3 WU作為PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)之一；絕大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照臨床研究亦將PVR>3 WU作為PAH血流動(dòng)力學(xué)入選標(biāo)準(zhǔn)；混和性PH(毛細(xì)血管前/后性PH)也根據(jù)PVR進(jìn)行區(qū)分；分流性先心病是否適合手術(shù)也需根據(jù)是否PVR>3 WU來(lái)判斷；研究發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管前性PH患者的 mPAP在21～24 mm Hg之間，則往往PVR>3 WU[5- 6]。因此本次會(huì)議將PVR>3 WU納入毛細(xì)血管前性PH定義中是一個(gè)重大更新，為臨床早期治療該類(lèi)疾病提供重要依據(jù)。

1.2 是否應(yīng)對(duì)臨界肺高血壓進(jìn)行定義？

第四、五屆WSPH均對(duì)mPAP在21～24 mm Hg之間的情況展開(kāi)過(guò)討論，由于缺乏流行病學(xué)和治療研究數(shù)據(jù)以及有關(guān)自然病程的觀(guān)察研究，這兩屆會(huì)議均不建議采納臨界PH的概念，但建議對(duì)mPAP在21～24 mm Hg之間的結(jié)締組織病患者、特發(fā)性或遺傳性PAH家族成員密切隨訪(fǎng)，因此類(lèi)患者有進(jìn)展為PAH的風(fēng)險(xiǎn)。本次WSPH對(duì)最新發(fā)表的幾項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行分析：(1)2013年Valerio等[7]對(duì)24例基線(xiàn)mPAP在21～24 mm Hg之間的硬皮病患者進(jìn)行3年隨訪(fǎng)，結(jié)果mPAP由基線(xiàn)22 mm Hg升高至25 mm Hg，PVR則從基線(xiàn)2.5 WU升高至3.2 WU，提示硬皮病患者并發(fā)臨界PH有進(jìn)展為PH的可能；(2)2018年Douschan等[8]對(duì)547例有氣短和/或PH可能的患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)64例為臨界PH，PVR平均為2.68 WU(1.89～3.33 WU)，且臨界PH與預(yù)后不良有關(guān)；(3)2014年Taboada等[9]對(duì)42例慢性血栓栓塞性肺血管病(有肺血栓栓塞征象，但mPAP在16～24 mm Hg之間)給予外科肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)治療，結(jié)果患者的癥狀和生活質(zhì)量顯著改善?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，本次會(huì)議指南有望采納臨界PH的概念(mPAP在21～24 mm Hg之間)，有助于早期識(shí)別需要治療的硬皮病相關(guān)性臨界PH和慢性血栓栓塞性肺血管病患者。

1.3 是否應(yīng)重新引入運(yùn)動(dòng)相關(guān)肺高血壓概念？

第二屆WSPH將運(yùn)動(dòng)后mPAP>30 mm Hg也作為PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但此診斷標(biāo)準(zhǔn)于第四屆WSPH即廢止[10]。主要原因包括：(1)運(yùn)動(dòng)員由于心排量較高，因而運(yùn)動(dòng)后mPAP可以>30 mm Hg；(2)尚無(wú)針對(duì)健康老年人運(yùn)動(dòng)后mPAP的相關(guān)研究，故這一人群的mPAP正常參考值數(shù)據(jù)缺失；(3)運(yùn)動(dòng)后mPAP>30 mm Hg患者的自然病程和治療研究均尚無(wú)報(bào)道；(4)尚未闡明mPAP升高的機(jī)制與潛在肺血管病還是左房壓升高有關(guān)。

本次會(huì)議基于以下原因建議重新引入運(yùn)動(dòng)相關(guān)PH概念：(1)定義PVR>3 WU可提高檢測(cè)的特異性，對(duì)氣短且mPAP ≤ 20 mm Hg進(jìn)行運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)可提高肺血管病診斷率，而定義mPAP>20 mm Hg可提高檢測(cè)肺動(dòng)脈壓異常的敏感性；(2)可解釋某些患者活動(dòng)后氣短的原因；(3)對(duì)mPAP與心排量的關(guān)系已有深入研究。建議運(yùn)動(dòng)相關(guān)PH診斷標(biāo)準(zhǔn)為：mPAP>30 mm Hg且PVR>3 WU，其機(jī)制可能與潛在肺血管病變、運(yùn)動(dòng)引起的左房壓升高或兩者均相關(guān)，但目前對(duì)運(yùn)動(dòng)相關(guān)PH自然病史、病理生理學(xué)特點(diǎn)并不了解，也無(wú)相關(guān)臨床研究公布，因而無(wú)法識(shí)別哪些患者需要治療，建議開(kāi)展相關(guān)研究對(duì)此種臨床情況進(jìn)行深入探討。

2 診斷分類(lèi)更新

本次會(huì)議繼續(xù)保留原診斷分類(lèi)的基本結(jié)構(gòu)框架，但對(duì)原PH診斷分類(lèi)盡量簡(jiǎn)化，將43個(gè)亞類(lèi)簡(jiǎn)化為26個(gè)(表1)，部分亞類(lèi)采用附表闡述。重要更新主要體現(xiàn)在：(1)第1大類(lèi)PAH中增加急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性亞類(lèi)；(2)取消1’和1’’的分類(lèi)法；(3)將甲基苯丙胺(冰毒)列為PAH明確的危險(xiǎn)因素；(4)對(duì)第5大類(lèi)未知因素導(dǎo)致的PH進(jìn)行較大變動(dòng)。

2.1 第1大類(lèi)中增加急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性肺動(dòng)脈高壓亞類(lèi)

既往研究已證實(shí)，急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性PAH(mPAP下降幅度超過(guò)10 mm Hg，且降至40 mm Hg以下，心排量增加或不變)患者對(duì)大劑量鈣拮抗劑敏感。治療一年后再次復(fù)查急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)，如果仍為陽(yáng)性，則為鈣拮抗劑長(zhǎng)期敏感PAH，可繼續(xù)應(yīng)用大劑量鈣拮抗劑治療，遠(yuǎn)期預(yù)后良好。但僅在特發(fā)性PAH及阿米雷司相關(guān)性PAH中發(fā)現(xiàn)有鈣拮抗劑長(zhǎng)期敏感的患者，其他類(lèi)型中極為罕見(jiàn)。由于可通過(guò)急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)早期診斷，預(yù)后良好，且有特效治療方案，所以將該類(lèi)患者單獨(dú)列為一個(gè)新的亞類(lèi)。

表 1 第六屆世界肺高血壓會(huì)議肺高血壓臨床診斷分類(lèi)

PAH:肺動(dòng)脈高壓； PH:肺高血壓

2.2 藥物和毒物相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓更新

藥物和毒物相關(guān)性PAH更新的目的在于幫助臨床醫(yī)師明確服用哪些藥物需要警惕PAH的發(fā)生并及早篩查。其一是甲基苯丙胺(冰毒)，盡管吸食甲基苯丙胺(冰毒)的人群極少，但注冊(cè)登記研究中甲基苯丙胺(冰毒)相關(guān)PAH患者數(shù)量與特發(fā)性PAH相當(dāng)，患病率遠(yuǎn)高于一般人群；預(yù)后也比特發(fā)性PAH更差。病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者不僅出現(xiàn)肺動(dòng)脈重構(gòu)，毛細(xì)血管也出現(xiàn)增殖樣改變[11]。其二是達(dá)沙替尼，酪氨酸激酶抑制劑達(dá)沙替尼是慢性粒細(xì)胞白血病的二線(xiàn)治療藥物，保守估計(jì)大劑量服用者中PAH發(fā)病率約為0.45%，目前臨床報(bào)道超過(guò)100例，停藥后PAH可部分甚至完全逆轉(zhuǎn)，但仍有超過(guò)1/3的患者持續(xù)伴發(fā)PAH[12]?；谝陨吓R床發(fā)現(xiàn)，故對(duì)肯定/可能引起PAH的藥物和毒物進(jìn)行了較大更新(表2)。

2.3 肺動(dòng)脈高壓并發(fā)明顯靜脈或毛細(xì)血管受累征象更新

盡管肺靜脈閉塞病/肺毛細(xì)血管瘤病(pulmonary venoocclusive disease/pulmonary capillary hemangiomatosis, PVOD/PCH)與PAH具有相似危險(xiǎn)因素和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，但給予PAH靶向藥物治療后存在肺水腫風(fēng)險(xiǎn)，故第三屆WSPH將其列為一個(gè)單獨(dú)的亞類(lèi)1’。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)，PVOD/PCH主要與EIF2AK4雙等位基因突變有關(guān)[13]，患者往往還具有有機(jī)溶劑(三氯乙烯)的職業(yè)暴露史，其肺靜脈和肺毛細(xì)血管受累征象已比較明確，主要表現(xiàn)為：(1)肺功能檢查單位肺泡容積一氧化碳彌散量下降(通常<50%)或有嚴(yán)重的低氧血癥；(2)胸部高分辨CT示間隔線(xiàn)、小葉中央型毛玻璃影或結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)腫大；(3)PAH靶向治療后可能發(fā)生肺水腫等。為提高對(duì)此類(lèi)PAH的診斷意識(shí)，本次會(huì)議將其由1’ 更新為PAH的一個(gè)亞類(lèi)，如果患者對(duì)靶向藥物反應(yīng)不佳甚至病情加重應(yīng)考慮PVOD/PCH可能，及早進(jìn)行肺功能、胸部高分辨CT甚至遺傳學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。

表 2 肯定/可能引起PAH的藥物和毒物

PAH：同表1

2.4 未知因素導(dǎo)致的肺高血壓更新

第5大類(lèi)PH比較復(fù)雜，每次會(huì)議均會(huì)發(fā)生較大變動(dòng)，本次會(huì)議更新后的第5大類(lèi)PH見(jiàn)表3。具體建議如下：(1)脾切除術(shù)后[14]：現(xiàn)認(rèn)為脾切除術(shù)后應(yīng)是PH的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而不是導(dǎo)致PH的基礎(chǔ)疾病，因此建議從本次診斷分類(lèi)中刪除；(2)淋巴管肌瘤病[15]：PH通常為輕度，并發(fā)嚴(yán)重PH不多見(jiàn)，也可能存在毛細(xì)血管后PH，但通常與肺實(shí)質(zhì)病變/呼吸功能下降有關(guān)，因此建議將其移到第3大類(lèi)中；(3)肺朗格漢氏組織細(xì)胞增多癥：并發(fā)PH較常見(jiàn)，與肺實(shí)質(zhì)性疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系尚未明確，肺靜脈易受累，建議仍保留在第5大類(lèi)中；(4)結(jié)節(jié)?。?0%患者并發(fā)肺實(shí)質(zhì)疾病，病理生理機(jī)制復(fù)雜，病理學(xué)改變與單純肺血管病變明顯不同，同時(shí)并發(fā)毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后PH，因此對(duì)此病如何分類(lèi)未達(dá)成一致意見(jiàn)；(5)甲狀腺疾病[16]：并發(fā)PH與自身免疫、左室功能不全、高或低心排量及血管增殖等有關(guān)，因此甲狀腺疾病并發(fā)PH究竟是一種獨(dú)立疾病、甲狀腺疾病是PH的危險(xiǎn)因素抑或PH是甲狀腺疾病的并發(fā)癥尚無(wú)定論，確診和治療均須先糾正甲狀腺功能至正常水平，目前建議將甲狀腺疾病移出PH診斷分類(lèi)。

3 小結(jié)

第六屆WSPH第四專(zhuān)家組在第五屆會(huì)議指南的基礎(chǔ)上，將毛細(xì)血管前性PH定義更新為：mPAP>20 mm Hg、PAWP<15 mm Hg且PVR>3 WU，部分患者可能從此更新中獲益。其他更新如對(duì)診斷分類(lèi)進(jìn)行適當(dāng)簡(jiǎn)化、增加急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性為PAH的一個(gè)亞類(lèi)、將甲基苯丙胺(冰毒)列為PAH的明確危險(xiǎn)因素、將脾切除術(shù)后和甲狀腺疾病從第5大類(lèi)移除等，均將對(duì)臨床醫(yī)師的和具體實(shí)踐產(chǎn)生積極影響。

表 3 未知因素導(dǎo)致的肺高血壓

PH：同表1

自第二屆WSPH確定肺高血壓診斷分類(lèi)基本框架以來(lái)，對(duì)診斷分類(lèi)的修訂從未停止，如遺傳性PAH新的基因突變不斷發(fā)現(xiàn)、PAH相關(guān)危險(xiǎn)因素動(dòng)態(tài)調(diào)整、CTEPH的分類(lèi)更新等。盡管這些修訂參照了當(dāng)前最新的研究成果，但不容回避的是專(zhuān)家組對(duì)部分內(nèi)容仍存在明顯的分歧和爭(zhēng)議，這要求臨床工作者在實(shí)踐中既要按照指南規(guī)范進(jìn)行診斷和分類(lèi)，又要積極探索尚存爭(zhēng)議的問(wèn)題，不斷提高我國(guó)在該領(lǐng)域的臨床和科研影響力。

參 考 文 獻(xiàn)

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